非甾体抗炎药致血小板减少性紫癜文献分析

韦雪妮 黄 吉 杨忠慧

（苏州大学附属太仓一院药剂科，江苏 太仓 215400）

血小板减少性紫癜是一种以血小板减少为特征的出血性疾病，其主要临床表现为皮肤及脏器的出血性倾向以及血小板显著减少，可分为特发性血小板减少性紫癜、继发性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜。

随着研究的深入，对于血小板减少性紫癜发病机制的认识有了重要进展[1-4]。经典的TP发病机制：体液免疫机制，提出了自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常；50%～60%的患者血小板表面包被有IgG型自身抗体，这些抗体能识别血小板表面的一种或多种糖蛋白（GP），包括Ⅱb/Ⅲa、Ⅰb/Ⅸ、Ⅰa/Ⅱa、Ⅵ等，其中约75%的血小板抗原都位于血小板膜GPⅡb/Ⅲa或GP Ⅰb/Ⅸ复合体上。巨噬细胞表面有多种Fc受体，其中FcγⅡA可与血小板表面的抗糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa自身抗体结合，激活巨噬细胞酪氨酸激酶Syk，导致对血小板的吞噬破坏；而FcγⅡB因缺乏免疫受体酪氨酸激酶激活区，不引起血小板的破坏。近年来，细胞免疫机制则提出了细胞毒T细胞直接溶解血小板的新理论。此外，T、B淋巴细胞的异常，CTL介导的血小板破坏，幽门螺杆菌感染等理论相继产生。

近年来，阿司匹林、尼美舒利等非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的使用致血小板减少性紫癜陆续有相关文献报道，且近年来有增多的趋势。本研究对非甾体抗炎药致血小板减少性紫癜的相关文献进行综合分析，以提高对其认识，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过检索中国知网数据库、万方数据库和Medline数据库报道的因使用非甾体抗炎药导致血小板减少性紫癜的相关文献报道，总计病例23例，对病例的临床表现和诊治结果进行综合分析。纳入标准：临床或病理符合血小板减少性紫癜特点，发病前有明确非甾体抗炎药用药史。

1.2 统计学方法 应用SPSS 12.0统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 服药情况 目前已报到的致血小板减少性紫癜的非甾体抗炎药主要包括阿司匹林、布洛芬、尼美舒利等。从表1可以看出，阿司匹林产生不良反应的病例最多，占30%左右。随着临床上尼美舒利使用频率的增高，不良反应的发生也越来越多。按连续用药超过1周对搜集的病例进行分析，结果显示约有一半的患者是连续使用非甾体抗炎药产生血小板减少性紫癜的不良反应，此外，2例患者存在超剂量使用情况，其他患者是正常使用情况下产生的不良反应。因此，非甾体抗炎药应用需谨慎。

表1 不同非甾体抗炎药致血小板减少性紫癜一般情况分析

2.2 临床特点

2.2.1 临床表现 临床主要表现为肢体、面部等散在瘀点、瘀斑，压之不褪色（100%）、肉眼血尿，部分患者有血便、恶心、呕吐，出现晕厥、意识丧失。23例患者中男性14例，女性9例，男女比为1.55∶1。男女两组均按＜20岁、20～40岁、≥40岁分成3组，分别统计各个年龄段男女的病例数，P＞0.05，说明3组不同年龄段患者性别比例无统计学差异。具体结果见表2。

表2 就诊时年龄与性别的关系

2.2.2 实验室检查 血常规检查：所有患者均检查外周血血小板（PLT）水平，最低为2×109/L，最高为87×109/L，平均值39.70×109/L。患者均有不同部位及程度的出血，主要表现为皮肤黏膜出血点及瘀斑。去除数据不全的病例，将诊治前后的血小板值进行比较，由图1可以看出，经诊治后PLT值明显上升，P＜0.05，具有统计学意义。其余指标的差异无统计学意义。

图1 非甾体抗炎药致血小板减少性紫癜诊治前后血小板水平分析

2.2.3 骨髓检查 骨髓细胞形态学主要用于TP诊断及与其他引起血小板减少的血液病相鉴别。病例中共5例进行骨髓检查。骨髓象结果如下：红系、粒系增生均正常，除巨核细胞系外，各系比值均在正常范围内。巨核系按巨核细胞数可分为巨核细胞增多型2例、正常型1例、减少型2例（正常骨髓片巨核细胞数参考值7～35个/1.50 cm×3.00 cm）。血小板减少，散在少见。

2.3 诊治经过及诊治预后 经停药、新鲜血浆、服用升血小板药物，预防感染，补充维生素、使用地塞米松、泼尼松等综合治疗后，91.30%患者好转出院（21/23），死亡2例（8.70%）。

2.4 机制分析 目前，非甾体抗炎药致血小板减少性紫癜的机制不明。例如，阿司匹林致血小板减少性紫癜的机制可能是阿司匹林在血中与维生素K发生竞争作用，而抑制凝血酶原形成，使凝血酶原减少而致出血。但并未得到证实。布洛芬致血小板减少性紫癜的机制可能是肝肾功能损害，vWF-CP活性降低，这仍需进一步证实。仅Daniel Bougie等人的药物致血小板减少性紫癜的研究表明，萘普生与对乙酰氨基酚在体内产生代谢产物甲氧萘丙酸葡糖苷酸与对乙酰氨基酚葡糖苷酸是致血小板减少性紫癜的主要原因。使用萘普生患者血小板表面包被有1gG型自身抗体与抗原[位于血小板膜的glycoprotein（GP）Ⅱb/Ⅲa复合物]结合，而使用乙酰氨基酚与抗原（位于血小板膜的GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物）结合。

3 讨论

非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物，具有抗炎、抗风湿、镇痛、退热和抗凝血等作用[5-6]，包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利等药物。本研究中，23例患者均使用非甾体抗炎药，阿司匹林、吲哚美辛、萘普生等药物均有致血小板减少性紫癜的报道，其中阿司匹林患者最多，占30%左右。尼美舒利不良反应的发生也越来越多。其发病可能与服药过量、服药时间过长及个体差异等有关。

目前药物引起血小板减少性紫癜无诊断标准，而是综合分析非甾体抗炎药明确服药史、临床表现、实验室检查、骨髓检查等作出诊断。血小板减少性紫癜是临床上常见的出血性疾病，患者大多都有明显的出血倾向，成人发病常见出血部位为：皮肤、鼻腔、口腔黏膜、牙龈、消化道、泌尿道、眼底视网膜[7]。本研究发现，药物引起的TP临床主要表现为皮肤散在瘀点、瘀斑，压之不褪色（100%）、肉眼血尿，部分患者有血便、恶心、呕吐，出现晕厥、意识丧失。男女患者比为1.55∶1。3组不同年龄段患者性别比例无统计学差异。有文献报道，特发性血小板减少性紫癜发病率女性＞男性。这可能是由于本研究样本量少，容易造成偏差。一般来说，有无出血和血小板水平相关，出血的原因主要是因为血小板减少。本文中发现经诊治后，血小板水平明显增高，具有统计学差异（P＜0.05）。当然出血倾向还与个体差异有关，研究中发现即使相同的血小板水平，患者的出血倾向与程度也不同，这可能与患者的年龄及是否伴有其他疾病，如高血压、糖尿病及其他血管性疾病、凝血功能异常及血小板功能等有关。

目前，血小板减少性紫癜的治疗方法有很多，如西药、中医及中西结合等方法[8-11]。有研究表明，丙种球蛋白加糖皮质激素药物如地塞米松[12-13]或甲基强的松龙[14]治疗血小板减少性紫癜效果显着且安全性高。此外，糖皮质激素联合环孢素A[15]也可用于治疗血小板减少性紫癜。本组病例显示，对症支持联合抗凝或改善循环治疗较单纯对症支持治疗对改善预后有益，但该组病例数较小，偏倚较大。

不同药物致血小板减少性紫癜的机制不同。有研究报道，丝裂霉素C、环孢素有毒性作用，与剂量相关。丝裂霉素C为抗肿瘤药物、可损伤内皮，减少前列环素合成，促进血小板聚集等微血管损害。而目前，非甾体抗炎药致血小板减少性紫癜的机制尚不明确，仍有待探讨。

NSAIDs引起的血小板减少性紫癜致死率较高。临床上应慎用或避免大量使用该类药物。临床典型表现有皮肤黏膜出血点及瘀斑，不高出皮肤，压之不退色。实验室检查、骨髓检查对诊断有重要的提示意义。血小板水平变化需引起重视。所以应加强有关非甾体抗炎药导致血小板减少性紫癜的宣传，以引起重视，提高药物应用的安全性。