前列腺增生患者应用非那雄胺治疗前后前列腺移行带体积变化的临床意义

段刘剑，钱苏波

(上海交通大学附属新华医院泌尿外科，上海 200092)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是一种慢性、进行性疾病，主要发生在60岁以上的男性[1]。前列腺由周围区、中央区和移行区3个腺体区域组成，评估前列腺腺体区域大小在BPH的治疗中起到重要作用，然而临床上BPH患者的前列腺体积(prostate volume，PV)和临床症状不对等，表明PV与下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)的关系不密切[2]。因此，研究人员寻找其他前列腺解剖参数，如移行区容积(transitional zone volume，TZV)、移行区指数(transitional zone index，TZI)、假定环面积比、膀胱内前列腺突出和前列腺尿道成角等[3-8]，其中研究较多的是TZI和TZV，但是依然有争议。

非那雄胺是一种II型5α还原酶抑制剂(5α reductase inhibitors，5ARI)，通过延缓疾病进展治疗中重度LUTS的BPH患者[9]。有研究表明5ARI治疗2年以上可显著降低PV、TZV和周围区容积[10]，但是长期服用非那雄胺对BPH患者的影响仍不清楚。本研究旨在探讨长期非那雄胺治疗对BPH患者前列腺形态和LUTS的影响，寻找一种实用、易于测量并且与LUTS显著相关的前列腺形态参数。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究是一项对上海交通大学附属新华医院确诊为LUTS/BPH的男性患者进行的回顾性研究，这些患者在非那雄胺治疗前接受了基线经直肠超声检查(transrectal ultrasound，TRUS)，在随访过程中同样进行了TRUS检查。排除无法控制的糖尿病、膀胱或前列腺恶性肿瘤、尿路感染、前列腺炎、下尿路手术史或其他可能影响患者排尿功能的神经系统疾病等共病患者。同时服用其他伴随药物(如α-阻滞剂、植物治疗剂等会影响LUTS严重程度的药物)的患者也被排除在外。长期非那雄胺单一疗法(5 mg，1次/d，口服，≥1年)的患者入组。从2010年8月到2016年11月，共对77例中国患者进行了分析。记录了患者的年龄、体质指数(body mass index，BMI)、血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、临床上最常用的前列腺解剖参数(PV、TZV、TZI)和在非那雄胺治疗前后的国际前列腺症状评分(international prostate syndrome score，IPSS)，以及非那雄安治疗前的联合药物等。本研究中进行的所有操作均符合我院伦理委员会的伦理标准和1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案。

1.2 前列腺解剖参数的评价PV(mL)和TZV(mL)的测量是采用西门子sequoia512型超声诊断仪(EV8C4-S，频率3～8 mHz)。将患者置于左侧卧位通过TRUS评估PV，从横轴面和中矢状面测量整个前列腺的宽度(cm)、长度(cm)和高度(cm)以及TZ的宽度(cm)，通过前列腺椭球体公式(高度×宽度×长度×π/6)计算PV和TZV的测量值。TZI的计算方法是将TZV除以PV[10]。所有TRUS均由经验丰富的超声医师完成。

1.3 LUTS严重性评估患者在门诊首次使用非那雄胺治疗前和服用非那雄胺至少1年后，通过IPSS问卷评估LUTS的严重程度。

2 结 果

2.1 患者的基本资料77例BPH患者接受非那雄胺治疗前的一般信息：平均年龄(65.2±7.9)岁，平均BMI 25.55±3.01，平均IPSS 13.1±5.0，平均PV(64.20±34.71)mL，平均TZV(39.47±31.40)mL，平均TZI 0.56±0.15，平均PSA(6.68±9.40)ng/mL。非那雄安治疗前联合治疗的患者68例(88.31%),联合α受体阻滞剂65例(84.42%)，联合抗胆碱药10例(12.99%)，平均随访(24.2±13.9)(12～65)个月。

2.2 非那雄胺长期治疗的疗效观察服用非那雄胺前77例患者的平均PV、TZV和TZI分别为(64.20±34.71)(22.00～211.93)mL、(39.47±31.40)(7.37～160.32)mL和0.56±0.15(0.27～0.97)。服用非那雄胺超过1年后，所有这些参数均显著降低[(-2.56±20.14)%、(-8.24±27.04)%、(-5.54±21.41)%，P=0.026 1、P=0.000 6、P=0.001 4，表1)。同时观察到长期服用非那雄胺可使血清PSA显著降低[(-37.51±39.64)%，P=0.000 3]，IPSS改善(-2.40±3.80，P=0.000 1，表1)。治疗过程中未观察到严重的相关副反应。

表1 长期服用非那雄胺前后IPSS和前列腺解剖参数的变化

2.3 非那雄胺长期治疗后IPSS变化的相关因素分析采用Pearson相关分析分析前列腺解剖因素与IPSS变量间的关系，寻找一个简便实用的参数，预测非那雄胺治疗后IPSS的改善。纳入分析的前列腺形态参数包括非那雄胺治疗前的PV、TZV、TZI，以及治疗前后PV的变量(ΔPV)，TZV的变量(ΔTZV)，TZI的变量(ΔTZI)。以及长期服用非那雄胺前后ΔPV率(ΔPV/基线PV)，ΔTZV率(ΔTZV/基线TZV)和ΔTZI率(ΔTZI/基线TZI)。结果显示：在接受非那雄胺治疗前PV和TZV较大、TZI较高的患者，长期服用非那雄胺后，IPSS改善更为明显(图1)，但相关系数低，没有统计学意义。但是前列腺解剖因素的变量(ΔPV、ΔTZV、ΔTZI、ΔPV率、ΔTZV率和ΔTZI率)表现出较好的相关性，尤其是对于ΔTZV(Pearsonr=0.743 0，r2=0.552 1，P<0.000 1)(图1)，这表明在非那雄胺治疗后TZV缩小越多，LUTS改善越明显。

A～I:分别代表ΔIPSS和基线PV、基线TZV、基线TZI、ΔPV、ΔTZV、ΔTZI、ΔPV率，ΔTZV率以及TZI率的相关性；***P<0.001。(PV：前列腺体积；TZI：移行区指数；TZV：移行区体积；ΔIPSS：国际前列腺症状评分变化；ΔPV：前列腺体积变化；ΔTZI：移行带指数变化；ΔTZV：移行带体积变化)。图1 ΔIPSS与前列腺解剖因素之间的Pearson相关分析

2.4 利用ΔTZV预测长期非那雄胺治疗后IPSS的改善采用ROC曲线分析评价ΔTZV预测长期服用非那雄胺后IPSS改善临床应用价值。结果显示曲线下面积(area under curve,AUC)为0.960，标准误差：0.019；95%CI:0.922～0.998，临界值(cut-off value)：-1.10 mL，呈现良好的线性相关(P<0.001)。ΔTZV对IPSS的改善具有显著性的预测价值。并且通过计算cut-off value，发现当患者TZV在非那雄胺治疗后减少1.10 mL时，IPSS显示出了令人满意的改善(图2)。

图2 利用ΔTZV预测长期非那雄胺治疗后患者IPSS的改善情况

3 讨 论

男性前列腺随着年龄的增长而逐渐增大，增生主要发生在前列腺的TZ，但以移行带长度、移行带宽度，TZV和TZI的增长最为显著，TZ增生是前列腺增大的主要因素[11-12]。因此一些研究聚焦于TZ相关参数，尝试分析TZ是否与症状严重程度密切相关，既往已有一些小规模的研究表明TZV或TZI可能与LUTS关系更密切，对治疗效果的反应比PV更强，但仍存在争议[12-15]。例如有研究表明经过2年多的5ARI治疗可以显著降低前列腺的形态参数(包括PV、TZV和PZV)[10]，但是这些发现几乎都是来自白种人样本的研究。亚洲人的前列腺比白种人含有更多的腺腔、更少的平滑肌和结缔组织[16]，并且呈现出更高的TZI[17]。前列腺组织在亚洲人和白种人中的这种差异在前列腺增生中发挥不同的作用，可能会影响5ARI的治疗效果。因此，长期服用非那雄胺对中国BPH患者前列腺形态和LUTS严重程度的影响，以及长期服用非那雄胺后LUTS的变化与前列腺解剖因素之间的关系都尚不明确，进行相关研究具有重要的临床意义。

本研究的主要发现是：①长期服用非那雄胺能显著降低BPH患者PV、TZV和TZI，改善LUTS。②患者的基线前列腺形态参数以及长期非那雄胺治疗后PV、TZV和TZI的变化均与IPSS的变化有关。但在这些因素中，ΔTZV的相关性最好。这一发现是新颖的，并且表明长期服用非那雄胺可以降低TZV，从而预示LUTS的缓解显著。③ΔTZV对IPSS变异有非常重要的预测价值，在LUTS/BPH患者中，尤其是长期服用非那雄胺的患者中，TZV可作为一种新的、具有潜在价值的评估和管理方法。

有报道表明长期非那雄胺治疗可明显降低前列腺超声测量值。对TRUS的研究发现，5ARI在第一年内使PV降低了约17%～46%，TZV降低了7%～25%[15-18]。本研究中，TZV的降低几乎相同(8.24%)，但是PV的减少不太明显(2.56%)，SD非常显著(20.14%)，这主要与本研究中有限的样本量和病例特征有关。另一个重要原因可能是我们的研究包括了很大比例的肥胖患者(54例患者BMI≥24，20例患者BMI≥28)，这在其他文献中鲜有报道。研究显示肥胖可能减弱5ARI对前列腺增生的影响，肥胖导致前列腺增生风险增加的潜在机制包括炎症途径和内源性类固醇激素的改变，这些改变可能抵消非那雄胺治疗的益处[19-20]。这一现象可能部分解释了非那雄胺在我们的研究中没有显著降低前列腺解剖参数的原因。

另一个需要解释的问题是我们研究中先前联合用药的异质性。我们排除了同时接受其他联合用药的患者。然而，在本研究中，68例(88.31%)患者有BPH/LUTS的既往用药史，包括α-阻断剂65例，其他抗胆碱能药物10例。TERRIS等[21]报告说，在没有服用α-阻滞剂的患者中，TZV和IPSS之间存在很强的正相关。因此，这种异质性被认为是本研究的潜在弱点。由于大多数患者入组之前有联合用药史，我们无法确定α-阻断剂或其他药物，是否影响前列腺形态参数与ΔIPSS。但至少ΔTZV与ΔIPSS之间的相关系数高到足以达到具有临床意义，表明ΔTZV是一种与ΔIPSS相关的、实用的前列腺形态参数。但是需要大样本的病例对照研究或纵向研究进一步证实ΔTZV的实用性，并且既往用药史的影响同样有待进一步研究。

我们的研究还有一些其他局限性。首先，它是在单一医疗中心中进行的研究，并且TURS是由不同的超声医生进行的，这可能会造成选择偏倚；其次，这是一项回顾性研究，样本量非常有限；第三，我们只考虑用IPSS来评价长期非那雄胺治疗的疗效，但还有其他重要的疗效评价指标，可用来评价LUTS的严重程度，这些指标包括膀胱过度活动症状评分、最大尿流率、空洞后残余尿量等，需综合考虑这些事项；第四，本研究中利用TRUS检测前列腺形态，但是MRI在前列腺成像中更为可靠，特别是在分区解剖的描绘上，可以更准确地区分和分割TZ和PZ，已被推荐广泛用于代替TRUS。因此多中心大规模的研究将很有必要。