PTMC临床病理特征与CLNM相关性分析

宋创业，孟艳林，刘攀云，严 丽

(1.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院普通外科，河北 张家口 075000；2.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院疾病预防控制科，河北 张家口 075000；3.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院内分泌科，河北 张家口 075000；4.河北医科大学第二医院腺体外科，河北 石家庄 050005)

甲状腺癌(thyroid carcinoma，TC)是临床常见的内分泌系统恶性肿瘤，约占全身实体恶性肿瘤的1%[1]。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是临床常见的TC病理分型，生长缓慢，多见于年轻女性，预后良好，被称为“良性癌症”[2-3]。临床上把肿瘤直径≤1cm的PTC归属为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，我国每年新发PTC中有30%～40%的患者为PTMC[4-5]。部分PTMC病灶可呈现出高侵袭性生物学行为，而并非单纯的PTC早期病变，且常伴有中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)，发生率高达30%[6-7]。PTMC术后如发生CLNM，可增加患者治疗后复发及死亡风险，需引起医务人员的高度重视[8]。另外，依据美国甲状腺协会报道，对有高危因素的PTMC患者，在手术过程中应考虑行预防性中央区淋巴结清扫(prophylactic central lymph node dissection，pCLND)[9]。因此，术前能否筛查出PTMC患者是否存在CLNM风险，对手术方案的制定、治疗及预后具有重要意义。基于此，我们对PTMC临床病理特征与CLNM相关性进行分析，旨在为临床实施精准化、科学化治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析中国人民解放军陆军第八十一集团军医院甲状腺外科收治并手术治疗的440例PTMC患者病历资料，其中男103例，女337例；年龄23～76岁；术后经组织病理学检查存在CLNM患者220例，未发现CLNM患者220例。纳入标准：①首次就诊；②术前经影像学检查及病理组织学检查确诊为PTMC；③自愿行甲状腺切除术及pCLND；④术前及术后实验室相关检查结果无缺失。排除标准：①既往有PTMC手术治疗史；②非原发病灶；③合并其他恶性肿瘤；④合并免疫系统缺陷性疾病；⑤合并血液系统疾病；⑥应用免疫相关治疗药物；⑦合并急慢性感染。

1.2 方法

采集入选患者术前晨起空腹肘静脉血，检测血常规，计算中性粒细胞/淋巴细胞计数比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)及血小板/淋巴细胞计数比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)，绘制ROC曲线，以最大Youden指数确定NLR最佳截断值为2.5，PLR最佳截断值为175，对比不同NLR、PLR截断值范围患者CLNM发生情况；采用Ventana全自动免疫组化染色仪对患者病灶样本进行免疫组化染色，分析BRAFV600E突变与CLNM的相关性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0分析数据，单因素分析采用χ2检验；采用Logistic回归模型进行多因素分析，采用交互作用相对超额危险度(relative excess risk of interaction，RERI)评估相对于未暴露的风险及因交互作用而导致的额外风险；采用归因比(attributable proportion，AP)计算CLNM患者BRAFV600E突变与NLR交互作用的AP；采用协同指数(synergy index，SI)分析是否存在生物交互作用时所产生的额外风险。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PTMC临床病理特征与CLNM发生的单因素相关性分析

单因素相关性分析结果显示，患者性别、年龄与CLNM发生无明显相关(P>0.05);肿瘤直径≥5 mm、肿瘤多灶性、双侧癌、存在肿瘤包膜侵犯、NLR≥2.5、PLR≥175及BRAFV600E突变阳性与CLNM发生明显相关(P<0.05)，是CLNM发生的独立危险因素(表1)。

表1 PTMC临床病理特征与CLNM发生的单因素相关性分析

2.2 PTMC临床病理特征与CLNM发生的多因素相关性分析

Logistic多因素分析结果显示：肿瘤大小、肿瘤多灶性、包膜侵犯、BRAFV600E突变、NLR及PLR是CLNM发生的独立危险因素(P<0.05)。性别、年龄、双侧癌与CLNM无明显相关(P>0.05)。肿瘤直径≥5 mm、肿瘤多灶性、存在包膜侵犯、存在BRAFV600E突变、NLR≥2.5以及PLR≥175的患者发生CLNM的风险更高。其中，BRAFV600E突变及NLR≥2.5是影响CLNM最重要的两个独立危险因素(表2)。

表2 临床病理特征与CLNM发生的多因素相关性分析

3 讨 论

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将肿瘤最大直径≤1cm的甲状腺癌定义为甲状腺微小癌，此类型病变一般分化较好，恶性程度较低[10]。临床上将肿瘤最大直径≤1cm的PTC称为PTMC，部分PTMC呈高侵袭性生物学行为，具有较高CLNM风险，而CLNM是导致PTMC患者手术治疗后复发及死亡的重要因素[11-12]。据统计[13-14]，存在CLNM的PTMC患者术后病死率是不合并CLNM患者的3倍。目前，临床对于存在CLNM的PTMC患者进行颈部淋巴结清扫已达成共识，但对于不存在CLNM的PTMC患者行pCLND实施的适应证尚存较大争议[15]。美国甲状腺协会指南认为，对具有高危因素的PTMC患者应考虑行pCLND[16]。因此，术前如能对PTMC患者是否具有较高的CLNM风险进行评估具有积极意义。

我国每年新发PTC患者中约30%～40%为PTMC，而PTMC中约有30%伴有CLNM，呈现出高侵袭性生物学行为，是影响患者预后的主要因素之一，已得到临床广泛重视，但因淋巴结转移具有隐匿性，在手术前常无法进行准确判定[17-18]。本研究中，有220例患者术后组织病理学检查证实存在CLNM，而术前影像学检查均未检出淋巴结转移。有学者认为[19-20]PTMC分期与CLNM关系密切。但因现有技术限制，术前CLNM检出率低，多数患者在中央区淋巴清扫术后组织病理学检查后才确认，且对于中央区复发淋巴结行二次手术难度较大[21]。本研究单因素相关性分析显示，患者性别、年龄与CLNM发生无明显相关(P>0.05)，而肿瘤直径≥5mm、肿瘤多灶性、双侧癌、肿瘤包膜侵犯、NLR≥2.5、PLR≥175及BRAFV600E突变阳性与CLNM发生明显相关(P<0.05)，是CLNM的独立危险因素；且以NLR≥2.5、PLR≥175及BRAFV600E突变阳性最为显著(P<0.001)。对于术前存在上述临床病理特征的患者，应考虑行pCLND以改善预后。BRAFV600E突变是PTMC特异性较高的分子标志物，亦是影响PTMC患者预后的独立危险因素[21]。本研究多因素分析结果亦证实BRAFV600E突变是CLNM的独立危险因素，表明BRAFV600E突变是预测CLNM的可靠标志物。有学者认为[22-23]NLR、PLR水平可用于评估肿瘤微环境中炎症与免疫平衡状态，其水平变化与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关。本研究Logistic回归分析显示，NLR≥2.5、PLR≥175是PTMC患者发生CLNM的独立危险因素，临床上对于NLR及PLR值在此范围的患者，应考虑行pCLND。

综上，肿瘤直径≥5mm、肿瘤多灶性、包膜侵犯及BRAFV600E突变、NLR≥2.5、PLR≥175是PTMC患者发生CLNM的独立危险因素；对于存在包膜侵犯、BRAFV600E突变阳性及NLR值≥2.5的患者应着重考虑行pCLND以改善预后。