宫颈癌IGRT+ICBT治疗中器官体积对剂量分布的影响研究

赵凤菊，陶发利，郭晴，安永伟，唐红，罗莉, 谭燕

730050 兰州，甘肃省肿瘤医院 放疗科(赵凤菊、陶发利、郭晴、安永伟、唐红、罗莉)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗中心(谭燕)

宫颈癌在我国有很高的发病率，体外放射治疗结合后装治疗是宫颈癌放射治疗的主要方式[1-2]。与体外放射治疗相比，后装治疗具有近源处剂量高，源周边剂量跌落迅速的特点，能在给与肿瘤高剂量照射的同时很好地保护周围正常器官，有不可替代的作用[3-4]。但是后装治疗也有一定的局限性，后装治疗的剂量分布取决于施源器的位置，受危及器官剂量限值的影响，常规腔内后装治疗的肿瘤大小有限，对于一些偏心或者体积比较大的肿瘤，通常采用腔内加插植技术给与肿瘤足够剂量的照射[5]。不过目前国内部分开展后装治疗的单位，并不具备开展插植技术的条件和能力，临床中也存在一些肿瘤体积大，位置偏心，插植针难以准确植入肿瘤的病例，为解决上述问题，国内有研究报道了图像引导调强放射治疗(image guided radiation therapy,IGRT)同步剂量补偿腔内后装治疗(intracavitary brachytherapy,ICBT)，即IGRT+ICBT的模式，其物理基础和实施的具体技术流程已有文献报道[6-10]，初期临床结果显示该方法达到了满意的临床效果，5年局部控制率、无进展生存率、总生存率分别为92.8%、76.6%、81.0%。胃肠道、泌尿生殖系统急性1～2级早期不良反应分别为57.8%、14.6%，3级分别为8.1%、2.9%；晚期1～2级不良反应分别为8.4%、5.3%，3级分别为0.97%、1.3%[11]。宫颈癌放射治疗中降低膀胱、直肠的受照剂量可以减少放射性膀胱炎、放射性直肠炎的发生，Georg等[12]研究发现，膀胱D2cm3<10 000 cGy比D2cm3>10 000 cGy的四级膀胱炎发生率低44%，直肠D2cm3接受超过7 500 cGy照射和低于7 500 cGy照射的直肠炎发病率平均为20%和5%，Romano等[13]报道，膀胱D2cm3<8 000 cGy和>10 000 cGy时，三级膀胱炎发生率分别为25%和50%，直肠D2cm3>7 500 cGy 比<6 500 cGy的三级直肠炎发生率高50%。采用IGRT+ICBT技术治疗宫颈癌时，患者器官体积会影响剂量分布，但目前还未见器官体积与器官受照剂量关系的研究报道，因此，本文研究宫颈癌IGRT+ICBT治疗中器官体积对剂量分布的影响，为临床合理控制膀胱、直肠体积，在保证靶区照射剂量的同时降低危及器官的剂量提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床病例

回顾性分析2019年7月到2020年1月在四川省肿瘤医院放疗中心治疗的64例根治性宫颈癌患者数据，患者中位年龄62岁(范围47～78岁)，病理分期从IIB期到IVA期。患者在结束4 500～5 000 cGy的体外照射治疗后行4～5次的后装治疗，所有患者均接受2次及以上的IGRT+ICBT，治疗分次间隔1～3天。对于每一分次IGRT+ICBT，患者在植入了Fletcher三管施源器(Elekta part#189.730)后进行CT扫描，扫描的上界为子宫底上3 cm，下界为坐骨结节，CT层厚为3 mm。

1.2 器官勾画

在Oncentra Brachy V4.3计划系统(ElektaAB,Stockholm,Sweden)上勾画靶区和危及器官。靶区包括高危临床靶区(high risk clinical target volume,HRCTV)和中危临床靶区(intermediate risk clinical target volume,IRCTV)，危及器官包括膀胱、直肠和小肠。HRCTV的勾画遵循欧洲放射肿瘤学会推荐[14]，包括整个宫颈和后装进行时仍然残留的可见肿瘤区域以及查体和核磁确定的残留病变组织。IRCTV区域包括初始肿瘤靶区映射到后装治疗影像上的区域、HRCTV外放的边界以及外照射结束后部分欠量的宫旁组织。危及器官勾画大致遵循EMBRACE推荐[15]和宫颈癌图像引导三维近距离后装治疗中国专家共识[16]，膀胱的下界位于尿道起始部，包括整个膀胱外壁，直肠下界为肛门上1 cm，上界为直肠乙状结肠交界处、以直肠壁的外侧缘为界、小肠下接直肠与乙状结肠交界处，上到宫底上界以上两层，包括小肠肠管及肠系膜。

1.3 计划设计

处方剂量HRCTV D90%=600 cGy，IRCTV D90%=500 cGy。ICBT和IGRT的治疗计划都在Oncentra Brachy V4.3治疗计划系统上完成。ICBT计划的处方剂量为500 cGy，采用图形优化方式尽可能使处方剂量覆盖靶区，并确保危及器官的最大剂量低于限值(膀胱500 cGy，直肠和乙状结肠420 cGy),受危及器官剂量限值的影响，靶区中会存在剂量冷区，此时基于ICBT的三维剂量分布，再设计一个3～7野的IGRT计划补偿ICBT不能充分照射的肿瘤区域，最终得到一个包括ICBT计划和IGRT计划的总治疗计划。医生结合等剂量线、剂量体积直方图等工具评估后批准执行[8]。IGRT计划中射野数量和射野方向会对危及器官剂量产生一定的影响，本研究中患者2次IGRT计划的射野数量和射野方向均完全相同。

1.4 数据统计分析

对每一例入组的患者，收集前2次IGRT+ICBT计划的器官体积和剂量学参数。因为每个分次都重新扫描定位CT和勾画器官，两次勾画出的器官体积会有差异。把两个分次IGRT+ICBT计划数据分别按照膀胱、直肠、HRCTV、IRCTV的体积分为高、低两组。分组方法以膀胱为例进行说明：将每例患者两个分次的膀胱体积排序，膀胱体积较大的分次入组膀胱高体积组，膀胱体积较小的分次则入组膀胱低体积组，这样每组都有这64例患者的1个分次计划数据。按照膀胱体积排序分组时不考虑直肠、HRCTV、IRCTV的体积，其他器官分组亦如此。统计高、低两组中靶区的Dmin和D90%，以及危及器官的热点剂量(D0.1cm3、D1cm3和D2cm3)和D50%[17]。考虑到小肠器官的勾画不完整，只有部分感兴趣区域，所以不统计小肠50%的体积剂量D50%，只考虑其受照的热点剂量。用SPSS 19.0 软件对数据进行分析和评估。两组数据间的分析采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 膀胱体积对剂量的影响

表1显示了膀胱体积对靶区和危及器官剂量的影响。靶区的Dmin和D90%均不受膀胱体积的影响。增加膀胱体积会明显增加膀胱的热点剂量，但是不能明显降低膀胱D50%。膀胱体积的改变不影响直肠的受照剂量，但小肠的受照剂量随着膀胱体积的增加而减小。

表1 膀胱体积对剂量的影响 (N=64, cGy)

2.2 直肠体积对剂量的影响

靶区和危及器官剂量随直肠体积变化的数据见表2。在IGRT+ICBT中，靶区的剂量不受直肠体积的影响，HRCTV和IRCTV的Dmin和D90%的变化均无统计学意义。直肠体积的改变虽然不影响膀胱的热点剂量，但是受IGRT剂量分布的影响，膀胱的D50%随直肠体积的增加而增加(P<0.001)。高体积组直肠的热点剂量明显高于低体积组(P<0.001)，但两组之间直肠D50%的改变无统计学意义(P=0.187)。小肠的受照剂量不随直肠体积的改变而改变。

表2 直肠体积对剂量的影响 (N=64, cGy)

2.3 HRCTV体积对剂量的影响

表3显示了HRCTV体积对器官受照剂量的影响。HRCTV Dmin的值不随其体积的增加而减小。随着HRCTV体积的增加，膀胱、直肠的D0.1cm3和D1cm3变化不具统计学意义，但是二者的D50%都有显著增加。与HRCTV低体积组相比，HRCTV高体积组的膀胱D2cm3只增加了4 cGy，差异无统计学意义(P=0.078)，但是直肠D2cm3增加12 cGy，差异有统计学意义(P<0.001)。虽然小肠的剂量随着HRCTV体积的增加而略有增加，但差异无统计学意义。

表3 高危靶区HRCTV体积对剂量的影响 (N=64, cGy)

(Table 3 continues on next page)

2.4 IRCTV体积对剂量的影响

IRCTV体积对危及器官剂量影响的数据见表4。与HRCTV一致，增加IRCTV的体积并不会明显降低IRCTV的最小剂量Dmin，膀胱的热点剂量也未明显增加，但是直肠的热点剂量会随着IRCTV体积的增加而增加。膀胱和直肠的D50%都随着IRCTV体积的增加明显增加。IRCTV体积的增加没有明显增加小肠的剂量。

表4 中危靶区IRCTV体积对剂量的影响 (N=64, cGy)

3 讨 论

IGRT+ICBT技术尽可能地利用了ICBT的剂量学优势，只有在ICBT剂量不能覆盖的肿瘤才采用IGRT补充照射，所以IGRT+ICBT的主要剂量贡献来源于ICBT，其器官体积对剂量分布影响的部分特点与ICBT相似，如：膀胱的充盈程度对直肠剂量的影响可以忽略；膀胱体积增加有利于降低小肠受量；减少直肠体积可以减小直肠所受的热点剂量等[18-19]。但是，由于IGRT+ICBT技术加入了IGRT的剂量，所以也会与单纯的ICBT剂量分布有区别。

后装治疗时，不同充盈程度的膀胱虽然对宫颈位置的影响较小，但对于前位宫体可以明显改变宫体的位置，另外，充盈的膀胱还会使小肠位置上移，可见膀胱的充盈程度会改变患者的解剖结构，从而影响剂量分布。宫颈癌患者采用IGRT+ICBT技术治疗，从CT扫描到计划实施要耗时1小时以上，为减小长时间等待对患者膀胱体积的影响，治疗前需要给患者安置导尿包。本研究中，在患者CT扫描之前向导尿包中注入100 mL生理盐水，CT扫描后打开导尿包阀门，然后在照射之前再注入100 mL的生理盐水，保证CT定位和照射时膀胱有相同的充盈体积。本研究中膀胱体积均值都大于100 cm3有两方面原因：一是CT扫描之前，虽然导尿包阀门处于打开状态，但是患者膀胱并未完全排空；二是勾画膀胱时包括了整个膀胱外壁。

在IGRT+ICBT技术中，虽然膀胱的热点剂量不受直肠体积的影响，但是膀胱的D50%会随直肠体积的增加而增加。分析这可能与给定的IGRT逆向优化目标参数有关。在IGRT优化中，基于原来经验建立的计划模板是给与膀胱和直肠相同的体积剂量限值。宫颈癌后装治疗采用仰卧位，靶区上方是膀胱，下方是直肠，在逆向优化IGRT计划时，计划模板中不但给了膀胱和直肠最大剂量限值，还给了它们体积剂量限值。直肠相比于膀胱的体积较小，如果逆向优化IGRT计划时设定的直肠的体积剂量优化目标不合适，就会让更多的射线从膀胱经过，增加膀胱D50%的剂量。

对于仅使用ICBT治疗的宫颈癌患者，受施源器位置和解剖结构的影响，危及器官的热点剂量会随着HRCTV体积的增加而增加[20]。但由表3的数据可以看出，IGRT+ICBT技术中，HRCTV体积的增加不会明显地升高危及器官的热点剂量D0.1cm3。这是因为IGRT+ICBT技术中IGRT计划的优化基于ICBT计划的剂量，考虑了危及器官在ICBT计划中的照射剂量，给与合理的逆向优化目标参数，IGRT计划可以很好地控制危及器官的热点剂量。不过IGRT+ICBT技术中危及器官50%体积的受照剂量还是会随着靶区体积的增大而明显增加。靶区体积越大，受膀胱、直肠和小肠剂量限值的影响，单纯的 ICBT剂量越难覆盖肿瘤组织，IGRT的剂量贡献比会增加。采用IGRT照射，射线要先穿过危及器官才能到达肿瘤组织，这会导致危及器官D50%的增加。

与ICBT技术相比，虽然IGRT+ICBT技术有剂量学优势，危及器官的D0.1cm3和D1cm3不随HRCTV体积的增加而增加，但是IGRT+ICBT技术也有一定的不足。一是与腔内联合插植技术相比，IGRT+ICBT技术会增加正常器官的低剂量照射体积[8]。另外，宫颈不是一个位置固定的盆腔器官，在IGRT+ICBT治疗中会发生移动，摆位误差在IGRT中一直存在，尽管固定位置的施源器可以减小摆位偏差对IGRT照射精度的影响，但是仍需要对IGRT+ICBT临床实践中精确的剂量照射进行更详细的研究。

综上所述，本文回顾性分析了64例根治性宫颈癌患者数据，研究了IGRT+ICBT治疗中器官体积对剂量分布的影响，结果显示增加膀胱体积会增加膀胱的热点剂量，但是可以降低小肠的热点剂量，由此建议根据患者的病况，正确评估患者肠炎、膀胱炎和膀胱瘘发生的可能性，根据患者主观的舒适度、保护不同器官的需要等因素，在治疗时采用个体化的膀胱充盈状态，或者按照部门已积累的经验和习惯，定义膀胱充盈的标准规则，在随后的后装治疗期间遵循这些规则，通过随访得到的副反应数据对膀胱充盈状态进行调整。宫颈癌患者在采用IGRT+ICBT技术治疗前采取相应的措施减小直肠的体积可以减小直肠所受的照射量，从而降低患者的直肠放射性不良反应。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。