加味涤痰汤治疗男性精神分裂症患者因利培酮所致高泌乳素血症的疗效及安全性研究

杨金玲　林霜　马彩艳　刘兰英　李亚平

[關键词] 精神分裂症;利培酮;高催乳素血症;加味涤痰汤

[中图分类号] R737.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）17-0021-04

Efficacy and safety of Revised Di-Tan Decoction in the treatment of hyperprolactinemia caused by risperidone in male schizophrenia patients

YANG Jinling1， 2   LIN Shuang2   MA Caiyan2   LIU Lanying3   LI Yaping1

1.Tongde Hospital affiliated to Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou   310012， China; 2.Department of General Medicine， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou   311100， China; 3.Department of Psychiatry， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou   311100， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Revised Di-Tan Decoction in reducing hyperprolactinemia caused by long-term risperidone in male-schizophrenia patients. Methods A total of 68 male long-term taking risperidone schizophrenia patients in Zhejiang Stand Tongde Hospital（Mental Health Center of Zhejiang Province）from October 2017 to April 2019 were selected and randomly divided into the study group and the control group， with 34 cases in each group. The study group was give risperidone combined Revised Di-Tan Decoction， and the control group was given risperidone therapy. The serum prolactin level， masculine and feminine comprehensive scale （PANSS） and treatment to deal with the adverse reactions were respectively observed and compared before the start of group，at the end of the 4th week of treatment. Results There was no significant difference of serum level of PRL in both the two groups before the start of group（P>0.05）. At the end of the 4th week of treatment， the serum PRL level in the study group was significantly lower than that in the control group， with significant difference（P<0.05）. Moreover， the total score of positive and negative syndrome Scale（PANSS） and negative symptom factor score in the study group at the end of the 4th week of treatment were lower than those in the control group， with significant differences （P<0.05）. At the end of the 4th week of treatment， the serum PRL level， the total score of PANSS and negative symptom factor score in the study group were significantly lower than those before the start of group， with significant differences（P<0.05）. There was no significant statistical difference of adverse reaction between the two groups（P>0.05）. Conclusion Revised Di-Tan Decoction can reduce the prolactin level of hyperprolactinemia caused by long-term use of the second generation of antipsychotic risperidone in patients with schizophrenia， without obvious adverse reaction.

[Key words] Schizophrenia; Risperidone; Hyperprolactinemia; Revised Di-Tan Decoction

抗精神病药物因其对多巴胺受体的抑制作用常导致高泌乳素血症（Hyperprolactinemia，HPRL）[1]，HPRL的标准为男性>20 ng/mL，女性>25 ng/mL[2]。在一般情况下，当血清泌乳素未引起显著临床症状时可以不做处理，但HPRL仍会导致男性勃起功能障碍、乳房增大、泌乳、骨质疏松[3]等发生，极大影响患者的生活质量。高催乳素血症在中医病名上由其引起的症状命名之，“闭经、不孕、溢乳”“男性乳房发育、性功能障碍、阳痿、潮热”等。中医的病理因素“痰”作为上述疾病及癫狂（精神分裂症）的重要致病因素，为当代学者所重视。文献指出，特发性高催乳素血症的主要病机为“脾肾亏虚和肝郁痰凝”，上述病机最终导致冲任失调[4];也有人认为，HPRL所致闭经泌乳综合征乃是久服药物所致脾失运化，痰浊内生，最终导致冲任阻滞[5]。中医的各种方法对降低血清泌乳素水平有一定疗效，且不良反应相对较少[6-7]。而从“痰湿”治疗因抗精神病药物导致的高泌乳血症疗效肯定[8-9]，受到许多学者的关注。本研究旨在探讨在痰湿致病下，研究加味涤痰汤对于降低男性精神分裂症患者因长期使用利培酮所致高泌乳素血症的疗效，以及在联合该药物使用时是否会带来其他的不良反应，从而评估该方剂的安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2019年4月于浙江省立同德医院（浙江省精神卫生中心）就诊的68例长期服用利培酮的男性精神分裂症患者，将其随机分为研究组和对照组，每组各34例。两组被试者的入组年龄、受教育程度、BMI、利培酮使用剂量、精神疾病家族史和发病年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。纳入标准：①符合精神疾病的诊断和统计手册第4版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）对于精神分裂症的诊断标准[10]者;②根据精神分裂症中西医结合辨证分型标准，选择辨证为“痰湿阻滞型”，主要的痰湿症状为“倦怠乏力、纳呆便溏，舌体胖或齿痕，舌苔白腻，脉滑或沉缓”，年龄18～60岁的男性患者，病程不限;③长期（至少规律服药2个月以上）服用第2代抗精神病药物利培酮（商品名：维思通，美国杨森公司）4～6 mg/d，且精神病性症状得到控制，入组前行肝肾功能检验及心电图等正常者;④入组前血清催乳素超过正常高限（PRL>25 ng/mL）者;⑤入组对象均签署书面知情同意。排除标准：①既往有任何可能导致血清泌乳素升高的其余疾病者，如垂体瘤、脑纤维瘤等;②伴有严重躯体合并症者，如脑、肝、心、肾疾病等。

1.2 方法

两组被试者在研究开始前均为单用二代抗精神病药物利培酮（剂量4～6 mg）的男性精神分裂症患者。研究组在原治疗基础上加用加味涤痰汤（组方：法半夏10 g，天南星10 g，枳实10 g，陈皮6 g，茯苓12 g，桔梗6 g，石菖蒲12 g，郁金10 g，生姜3 g，甘草5 g，芍药12 g，远志10 g，白术10 g，柴胡9 g），日服1剂，分两次煎服;对照组维持原有治疗方案不变。两组患者在研究期间利培酮的剂量不能改变，随访4周，研究组有4例、对照组2例分别因疾病复发、依从性差脱落等因素而退出实验。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1一般资料  收集所有被试者的一般资料，包括年龄、发病年龄、受教育程度、BMI、家族史、目前利培酮使用剂量、酒精和烟草使用情况等。

1.3.2 临床评估  1名经过严格训练的精神科医生分别于入组时和治疗后第4周末采用阳性和阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）[11]评估患者的精神症状，该量表包括阳性症状因子分、阴性症状因子分、一般精神病症状因子分、量表总分，总分为30～210分，评分越高表示精神症状越严重;采用TESS量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）评估不良反应。

1.3.3 血清泌乳素检测  所有入组患者分别在入组时和治疗后第4周末，禁食>8 h，于次日晨6：00～9：00抽取5 mL静脉血，经离心处理（3000 r/min，10 min），采用全自动微粒子化学发光免疫分析系统（美国 BECKMAN COULTER公司，型號：ACCESS型）检测泌乳素（PRL）水平。

1.4 统计学方法

所有资料均采取Epidata 3.1进行数据双录入，SPSS Statictics20.0统计学软件进行数据分析，计量资料若符合正态分布且方差齐性以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状、血清泌乳素水平比较

入组时，两组被试的血清泌乳素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后第4周末，研究组患者的血清泌乳素水平较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）;与此同时，研究组PANSS总分较对照组也有所降低，其中主要是以阴性症状因子分下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后第4周末，研究组治疗后的血清PRL水平、PANSS总分及阴性症状因子分较入组时有所降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组不良反应比较

两组被试产生的不适感均轻微可耐受且能够很快消失。研究组失眠1例，胃肠道反应2例，嗜睡0例，不良反应共发生3例;对照组失眠2例，胃肠道反应1例，嗜睡1例，不良反应共发生4例;两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

抗精神病药物在阻断中脑边缘系统的多巴胺受体的同时也会阻断漏斗-结节通路的多巴胺受体，在产生抗精神病作用的同时解除了多巴胺（主要的泌乳素释放抑制因子）对于PRL释放的抑制作用，导致PRL病理性分泌，从而引起HPRL[12]。但不同的药物对血清泌乳素的升高作用存在差异。在第二代抗精神病药物中，利培酮、氨磺必利因其对多巴胺D2受体的紧密结合作用而导致泌乳素的显著升高[13]，奥氮平因其与多巴胺D2受体的中度结合作用而使泌乳素中度升高[14];同样的，喹硫平和氯氮平与多巴胺D2受体结合率低则有轻度升高泌乳素的作用[15]。

当泌乳素过度分泌时，会降低雌二醇、促性腺激素等水平，导致女性月经失调、闭经、泌乳等，造成男性睾酮降低，诱发性功能障碍、精子活动能力下降，远期增高患者心血管意外及骨质疏松等风险。而且，雌二醇水平的降低与精神疾病的发生呈正相关[16]，睾酮、雌二醇均有保护脑组织、调节神经功能的作用，两者降低会损伤精神分裂症患者的神经修复和调节能力，进而影响其康复[17]，特别是其阴性症状的持续与精神分裂症患者的功能残疾、认知损害呈正相关[18]。中医药方法包括中草药、中成药以及针灸的方法对降低血清泌乳素均有一定疗效。本研究纳入单用利培酮且精神病性症状得到一定程度控制，并存在高泌乳素血症副反应的男性精神分裂症患者，旨在研究基于中医整体观、异病（同证）同治的理论下，探讨自拟涤痰汤对于降低血清泌乳素的临床疗效，并观察患者预后，从而进一步探讨中医药在精神分裂症治疗中能够发挥的辅助作用。

中医论治高泌乳素血症，以肝、肾、脾三藏论述较多，因生理特殊性，故对于女性关注度也较男性更多。《女科切要》中记载“肥人经闭是痰湿与脂膜壅塞之故”[19]，强调痰湿对于“闭经、泌乳”的影响，而精神分裂症患者是肥胖、代谢综合征发生的高危人群;《外证医案汇编》曾说“治乳证，不出一气字”，《傅青主女书》言“肝肾之精旺而水利”[20]，同时也强调了气机通畅对于治疗闭经、泌乳的重要性。本研究中的加味涤痰汤以燥湿化痰为主，疏肝解郁为辅，先驱其标，再固其本，方中南星、菖蒲燥湿化痰、解郁散结，陈皮、枳实芳香化浊，茯苓、白术健脾燥湿，再加上擅长疏散肝气的郁金、柴胡等品，有健脾渗湿、理气解郁等功效。本研究结果显示，治疗后第4周末，在不改变患者既往用药（种类、剂量）的情况下，研究组在治疗前后不仅血清泌乳素水平有显著降低，而且PANSS量表评分也低于入组时基线，其中以阴性症状因子分降低明显，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，加味涤痰汤不仅能够降低血清泌乳素水平，有利于治疗和预防高泌乳素血症引起的男性性功能障碍、骨密度降低、骨质疏松等，对于降低心血管风险也有益处;而且能够进一步降低被试患者的PANSS量表总分，特别是阴性症状因子分，对患者远期社会功能、精神康复起到积极作用。当然，本研究具有局限性，首先高泌乳素血症对人体的影响具有性别差异性，而本研究主要关注点为男性，其次观察点较少，不能动态观察更远期的疗效，再次样本量较少，需要进一步扩大样本，增加相应的观察指标，观察加味涤痰汤对于性别、不同年龄段、不同地域之间的精神分裂症患者高泌乳素血症的疗效差异。

[参考文献]

[1] Lee BH，Kim YK. The relationship between prolactin response and clinical efficacy of risperidone in acute psychotic inpatients[J]. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry，2005，30（4）：658-662.

[2] Peuskens J，Pani L，Detraux J，et al. The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels：A comprehensive review[J]. CNS Drugs，2014，28（5）：421-453.

[3] 郭飞波.男性不育症患者泌乳素测定相关分析[J].实验与检验医学，2008，26（6）：684，632.

[4] 田德全.针刺治疗特发性高催乳素血症的临床研究[J].山东中医学院学报，1995，19（3）：177-180.

[5] 丁瑛，曹日芳，周庚生.通达汤治疗抗精神病药所致闭经泌乳综合征40例[J].浙江中医杂志，2003，38（7）：286.

[6] 赵福玉，何晓莹. 中药治疗高泌乳素血症的临床研究[J]. 中国妇幼保健，2001，16（11）：690.

[7] 何贵翔，杨海燕，汤海霞，等. 滋肾清肝颗粒治疗高催乳素血症临床研究[J]. 南京中医药大学学报，2005，21（3）：150-152.

[8] 赵曉莉，韩玉芬. 祛痰排浊治疗高泌乳素血症[J]. 中国中医基础医学杂志，2012，18（3）：297，300.

[9] 苏珊娜，刘临兰，杨宇，等. 丹溪治湿痰方治疗抗精神病药物所致闭经临床观察[J]. 深圳中西医结合杂志，2016，26（16）：48-49

[10] Boyer P. DSM Ⅳ and research. The problem of clinical trials[J]. Encephale，1995，21（5）：41-46.

[11] 司天梅，杨建中，舒良，等.阳性和阴性症状量表（PANSS， 中文版）的信，效度研究[J].中国心理卫生杂志，2004， 18（1）：45.

[12] Bun-Hee Lee，Yong-Ku Kim.The relationship between prolactin response and clinical efficacy of risperidone in acute psychotic inpatients[J].Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry，2005，30（4）：658-662.

[13] Markianos M，Hatzimonolis J，Lykouras L. Neuroendocrine responsivities of the pituitary dopamine system in male schizophrenic patients during treatment with clozapine，olanzapine， sulpride or haloperidol[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2001，251（3）：141-146.

[14] David SR，Taylor CC，Kinon BJ，et al. The effects of olanzapine，risperidone，and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenil[J]. Clin Ther，2000，22（9）：1085-1096.

[15] Haddad PM，Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia：Mechanism，clinical features and management[J].Drugs，2004，64（20）：2291-2314.

[16] 陳敏，孙晓兰，殷月霞.精神分裂症患者用药前后甲状腺素催乳素及糖脂代谢水平观察[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（13）：84-86.

[17] 刘建君，孙菊水，沈鑫华，等.利培酮或喹硫平治疗女性首发精神分裂症患者12个月中血清催乳素及体重变化的随机对照研究（英文）[J].上海精神医学，2014，26（2）：88-94.

[18] Fervaha G，Foussias G，Agid O，et al. Impact of primary negative symptoms on functional outcomes in schizophrenia[J]. Eur Psychiatry，2014，29（7）：449-455.

[19] 吴心芳，李玉琴.利水化痰疏肝法治疗高泌乳素血症56例[J].陕西中医，2011，32（11）：1445-1446.

[20] 牟新霞，施艳秋.基于文献分析的高泌乳素血症中医辨治规律研究[J].江苏中医药，2016，48（11）：72-74.

（收稿日期：2020-06-28）