小金胶囊治疗甲状腺结节疗效与安全性的系统评价

刘萍　张宸宇　夏长军　王宙　吴峰　陈剑　安秋冬　张艳

摘要：目的 系统评价小金胶囊治疗甲状腺结节的疗效及安全性。方法 检索CNKI、VIP、Wangfang、CBM、Cochrane Library、PubMed及EMBase中小金胶囊联合左甲状腺素钠片（优甲乐）治疗甲状腺结节的随机对照研究（RCT）。采用RevMan5.3软件对纳入研究进行Meta分析。结果 纳入9项RCT，共计779例研究对象。Meta分析结果显示小金胶囊联合优甲乐治疗甲状腺结节在提高总有效率和缩小最大结节直径方面均优于对照组，差异具有统计学意义;在sTSH、TSH方面，小金胶囊联合优甲乐治疗与单用优甲乐相比无明显差异。小金胶囊组不良反应主要是恶心呕吐、失眠等，经减少优甲乐剂量及对症治疗后均可好转，未发生严重不良反应。结论 小金胶囊能够提高甲状腺结节患者的临床疗效，安全性较好。

关键词：小金胶囊;甲状腺结节;Meta分析

中图分类号：R285.6   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2021）10-0045-07

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Xiaojin Capsules in the treatment of thyroid nodules patients. Methods： A randomized controlled study of CNKI， VIP， Wangfang， CBM， Cochrane Library， PubMed and EMBase was conducted to search Xiaojin Capsules combined with levothyroxine sodium tablets （Euthyrox） in the treatment of thyroid nodules. RevMan5.3 software was used to conduct Meta analysis of the included studies. Results： 9 RCTs were included， with a total of 779 subjects. The Meta analysis results showed that Xiaojin Capsule combined with Euthyrox in the treatment of thyroid nodules was superior to the control group in terms of increasing the total effective rate and reducing the maximum nodule diameter， and the difference was statistically significant. In terms of sTSH and TSH， Xiaojin Capsule combined with Euthyrox， there was no significant difference in the treatment compared with the single use of levothyroxine sodium tablets. The adverse reactions of the Xiaojin Capsule group were mainly nausea， vomiting， insomnia， etc.， and these reactions improved after reducing the dose of Euthyrox and symptomatic treatment， and no serious adverse reactions occurred. Conclusion： Xiaojin Capsule can improve the clinical effect of patients with thyroid nodules and has good safety.

【Key words】Xiaojin Capsule; Thyroid Nodules; Meta Analysis

甲状腺结节是一种常见的甲状腺疾病，我国大陆地区成人甲状腺结节发病率为24.0%～48.7%[1]，其中甲状腺癌占10%～15%[2]。甲状腺结节多为良性，但研究报道89%的患者未经治疗5年后结节体积增大至少15%[3]。结节较大时会对颈部美观产生影响，甚至压迫毗邻气管、食管及周围神经，从而出现呼吸/吞咽困难、声嘶等症状[4]。目前，口服优甲乐抑制TSH水平是临床中治疗甲状腺结节的主要手段[5-6]，但不良反应明显，患者依从性差[7]，而中医药治疗本病疗效显著，且可以减少不良反应的发生[8]。

小金胶囊是由《外科证治全生集》中记载的方剂小金丹化裁而成，由人工麝香、木鳖子（去壳去油）、制草乌、白胶香、醋乳香、醋没药、五灵脂（醋炙）、酒当归、地龙、香墨10种药物组成，具有消肿散结、化瘀止痛的功效[9]。小金膠囊在临床上广泛用于治疗良性单纯性甲状腺结节、乳腺增生、慢性盆腔炎等[10]，目前已有诸多专家和学者对小金胶囊治疗甲状腺结节进行临床研究，但限于研究质量较低、样本量较小等问题，其临床疗效存在争议。因此，本研究旨在系统评价小金胶囊治疗甲状腺结节的疗效及安全性，在临床应用中提供较强的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 所有患者均明确诊断为甲状腺结节或结节性甲状腺肿。

1.1.2 干预措施 小金胶囊组干预措施为小金胶囊联合左甲状腺素钠片（优甲乐），对照组仅予优甲乐治疗。

1.1.3 结局指标 （1）总有效率。（2）结节最大直径。（3）甲状腺功能相关指标（sTSH、TSH）。（4）不良反应发生情况（恶心呕吐、失眠、心悸等）。

1.2 疗效评价标准[11] 痊愈：B超示最大结节直径<3 mm;显效：B超示最大结节直径缩小≥60%;有效：B超示最大结节直径缩小30%～60%，无效：B超示最大结节直径无明显缩小。

1.3 排除标准 非随机对照试验，如综述、病案报道等;研究对象合并甲状腺癌、桥本甲状腺炎或甲状腺功能异常;干预措施不符合要求，如小金胶囊组单用小金胶囊或合并其他中药治疗;无明确的疗效评价标准;重复发表。

1.4 检索策略 以“甲状腺结节”、“结节性甲状腺肿”、“小金胶囊”、“随机对照试验”等为中文检索词在中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方数据（Wangfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）进行检索;以“Thyroid nodules”、“Nodular goiter”、“Xiaojin Capsule”、“clinical trial”、“randomized”为英文检索词在Cochrane Library、PubMed和EMBase进行检索，检索方式为主题词结合自由词，检索时间截至2020年12月，同时对检出文献的参考文献、相关会议论文、学位论文等进行检索，以避免漏检。

1.5 资料提取与偏倚风险评估 由2名研究者严格按照纳入、排除标准独立进行文献筛选、提取资料和偏倚风险评估，并交叉核对，如不一致则协商解决。提取最终纳入文献中研究者信息、发表年份、研究对象基本特征、干预措施及疗程、结局指标及文献质量评价的相关内容等信息。根据Cochrane协作网风险偏倚评估工具[12]对纳入文献进行质量评价，具体评价其随机序列的产生方法、分配隐藏方法、受试者和研究者的盲法、结局评价者的盲法、结果数据是否完整、是否存在选择性报告和其它方面的偏倚，并以此作出“high risk”、“uclear risk”、“low risk”的判定。

1.6 数据分析 应用RevMan 5.3软件进行数据分析，选择相对危险度（RR）作为计数资料的效应量，选择均数差MD（单位一致）或标准均数差SMD（单位不一致）作为连续性资料的效应量，均选择95%置信区间（CI）。如I2≤50%且P≥0.1，显示合并数据异质性较小，反之显示合并数据异质性较大，异质性较小时选择固定效应模型进行分析，异质性较大时则选择随机效应模型，并进行敏感性分析以寻找异质性来源，如异质性过大，则进行描述性分析。

1.7 亚组分析 根据小金胶囊组与对照组之间优甲乐剂量的异同，对总有效率进行亚组分析。

1.8 发表偏倚分析 绘制漏斗图对合并数据样本数≧10的结节指标进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息 根据文献检索策略共检索出文献82篇，剔除重复文献53篇后阅读剩余文献29篇，最终纳入文献9篇[13-21]，共纳入病例779例，其中小金胶囊组390例，对照组389例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本信息见表1。

2.2 质量评价 纳入9项研究中有4项研究[13，17，18，20]的随机方法采用随机数字表，余下5项研究[14-16，19，21]仅提及随机，具体随机方法不详，1项研究[16]描述小金胶囊组1例患者因出现皮疹退出，未发现缺失数据影响研究结果的准确性。全部纳入研究未进行分配隐藏，未对受试者、研究者和结局评价者施盲。全部纳入研究整体质量不高，质量评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果 纳入9项研究[13-21]，7项研究[13-15，17-20]中小金胶囊组干预措施为小金胶囊联合小剂量优甲乐（优甲乐剂量为对照组的1/2），2项研究[15，21]为小金胶囊联合相同剂量优甲乐（优甲乐剂量与对照组一致）。针对优甲乐剂量的不同可能产生的临床异质性，本研究按照2组间优甲乐剂量的异同分为小剂量组和相同剂量组，并对总有效率进行亚组分析。

2.3.1 总有效率 9项研究[13-21]均在结局指标中报道总有效率，其中7项研究[13-15，17-20]采用小剂量优甲乐，2项研究[16，21]采用相同剂量优甲乐，经异质性分析显示小剂量亚组（I2=38%，P=0.14）与相同剂量亚组（I2=0%，P=0.42）异质性较小，故选择固定效应模型进行分析。分析结果显示小金胶囊联合小剂量优甲乐或相同剂量优甲乐在总有效率方面均优于单用优甲乐，差异具有统计学意义。见图3。

2.3.2 甲状腺功能 4篇文献[13，15，20-21]在结节指标中报道sTSH，2篇文献[14，19]在结局指标中报道TSH，异质性分析分别显示I2=94%，P<0.00001;I2=0%，P=0.65;故选择随机效应模型进行分析。分析结果显示在优甲乐基础上联合小金胶囊不能更有效的抑制sTSH（MD=0.20，95%CI=[-0.70，1.10]，P=0.66）和TSH（MD=0.24，95%CI=[-0.23，0.71]，P=0.31），2组在抑制TSH和sTSH方面无统计学差异。见图4。

2.3.3 最大结节直径 3项研究[13，20-21]在结节指标中报道最大结节直径，各研究间异质性较大（I2=75%，P=0.02），故选择随机效应模型进行分析。分析结果显示小金胶囊联合优甲乐（MD=-0.49，95%CI=[-0.71，-0.27]，P<0.00001）較单用优甲乐能够更有效的缩小最大结节直径，差异具有统计学意义。见图4。

2.3.4 不良反应 9项研究均未报道出现严重不良反应，小金胶囊组发生不良反应事件共计30例，发生频率前3位的是：恶心呕吐占33.3%（10/30），失眠占20.0%（6/30），胃肠道反应占16.7%（5/30）;对照组发生不良反应事件共计87例，发生频率前其中恶心呕吐占21.8%（19/87），失眠占18.4%（16/87），心悸占12.6%（11/87），亚临床甲亢占9.2%（8/87）。其中1篇文献[10]报道小金胶囊组出现3例，对照组出现1例。见图6。

不良反应中发生恶心呕吐、心悸、失眠的例数最多，分别对2组恶心呕吐、心悸、失眠的发生率进行Meta分析。有6项研究[13-15，18-20]报道了恶心呕吐，7项研究[13，15，16，18-21]报道了心悸，5项研究[13，15，17，19-20]报道了失眠，将分析结果置于同一森林图中，经异质性检验后选择固定效应模型进行分析。分析结果显示小金胶囊组的心悸发生率（RR=0.29，95%CI=[0.10，0.89]，P=0.03）、失眠发生率（RR=0.42，95%CI=[0.19，0.94]，P=0.03）较对照组明显减少，差异具有统计学意义。而小金胶囊组的恶心呕吐发生率（RR=0.52，95%CI=[0.25，1.09]，P=0.08）与对照组无统计学差异。见图7。

2.3.5 敏感性分析 经Meta分析发现最大结节直径、sTSH两个结局指标的异质性较大（I2≧50%），故对其进行敏感性分析以寻找异质性来源。对于最大结节直径指标，剔除张辉[21]研究结果后剩余研究间异质性显著降低（I2=41%，P=0.19），说明张辉[21]研究是最大结节直径异质性的主要来源;采用固定效应模型进行分析，RR=-0.58，95%CI=[-0.73，-0.43]，P<0.00001。而将sTSH结节指标中纳入的研究逐一剔除1项或2项研究，分析结果仍存在较大的异质性，说明异质性来源不可寻找，导致异质性较大的原因可能是纳入研究的質量不高。将全部结局指标中纳入的研究逐一剔除，其合并结果较未剔除之前相比无显著差异，提示结局指标的合并结果较稳健。

2.3.6 发表偏倚分析 纳入研究较少，尚不满足发表偏倚分析条件，但纳入研究均存在样本量较小、方法学质量不高等缺陷，存在发表偏倚的可能。

3 讨论

祖国医学将甲状腺结节归为“瘿瘤”范畴，其病因病机为脏腑经络功能失调，气滞、血瘀、痰凝结于颈部，可通过活血祛瘀、化痰软坚等方法来治疗。小金胶囊中以温苦之品木鳖子为君药，以散结消肿;制草乌温经散寒止痛，是为臣药;君臣相配，则散结消肿止痛之力益彰;人工麝香、五灵脂、地龙散瘀化滞，活血通络;醋乳香、醋没药、白胶香散瘀止痛，活血消痈;酒当归活血补血，祛瘀而不耗血;香墨止血消肿，以上均为佐药。诸药合用共奏消结散肿、化瘀止痛之功[22]。现代研究表明小金胶囊中人工麝香、制草乌、醋没药、酒当归等活血化瘀药物可改善机体微循环状态，抑制结节增生[5，17，23]。金捷等[24]通过动物实验发现小金胶囊在抗炎镇痛方面疗效显著。

分析结果显示，2个有关总有效率的亚组均显示小金胶囊联合优甲乐治疗甲状腺结节较单用优甲乐治疗能够明显缩小最大结节的直径，提高临床疗效;在sTSH、TSH方面，小金胶囊联合优甲乐与单用优甲乐相比无明显差异。从安全性分析，9项研究中报告的不良反应事件主要是恶心呕吐、失眠、心悸等，这些均是优甲乐的常见不良反应，所有不良反应经减少优甲乐剂量及对症治疗后均可缓解，与单用优甲乐相比，在优甲乐基础上联合小金胶囊不良反应失眠、心悸的发生率明显降低。以上结果提示小金胶囊疗效与安全性良好。

本次研究存在局限性，（1）纳入研究的整体质量不高，大部分研究没有提及明确的随机分组方法，且研究设计方案中未提及分配隐藏、盲法和安慰剂，同时纳入研究均未进行样本量估算，可能会降低检验效能。（2）纳入的部分研究间存在优甲乐剂量和疗程的不一致，可能会增大合并数据的异质性。（3）在结节指标的测量方面，超声对于结节直径的测量结果受操作者经验、技巧等影响[25]，不同的测量人员可能会导致结局指标的测量不一致，从而影响分析结果的真实性。（4）纳入研究数量较少，可能会降低分析结果的证据强度。

基于以上局限性，建议今后开展临床试验时采用合理的随机方法、扩大样本量、实施分配方案隐藏、开展盲法、进行安慰剂对照以提高方法学质量;纳入病例明确干预措施中优甲乐剂量，而不是限定剂量范围;在结局指标测量时尽可能保证同一人员进行测量。值得一提的是，经作者检索发现纳入研究均未进行临床试验注册，为提高临床试验设计及实施的透明度，建议今后研究者在进行临床试验前在中国临床试验注册中心（ChiCTR）进行注册。

综上所述，小金胶囊联合优甲乐治疗甲状腺结节具有较好的疗效及安全性，但鉴于纳入研究的质量较低、样本量较小，今后仍需提高临床试验的质量及样本量，以验证小金胶囊治疗甲状腺结节的疗效和安全性。

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（收稿日期：2021-06-15）