脑部放疗同步靶向治疗驱动基因突变阳性NSCLC脑转移的临床价值

洪 福 钱立庭 詹必红 张洪波

1.安徽省肿瘤医院放疗科，安徽合肥 230031；2.中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院放疗科，安徽合肥 230001

肺癌一直是全世界癌症相关死亡的主要原因[1]。驱动基因突变阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中脑转移（brain metastases，BM）发生率较高[2-3]。25%～50%的NSCLC 患者在整个疾病发生发展过程中出现BM[1-3]。驱动基因突变阳性NSCLC患者有发展BM 的倾向，首诊时表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变患者有30%～60%会发生BM[2-6]，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排患者发生BM 的概率为40%～70%[2,7-8]。目前，脑部放疗（radiotherapy，RT）是治疗BM 患者的主要方法之一。靶向治疗为驱动基因突变阳性患者提供了更好的生存效益。RT 联合靶向治疗的临床价值目前还不明确。因此，本研究主要探讨脑部RT 同步靶向治疗晚期驱动基因阳性NSCLC 合并BM 患者的临床价值，为脑部RT 和靶向治疗的最佳结合策略提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析安徽省肿瘤医院2017 年1 月至2020 年7 月收治的60 例驱动基因突变阳性NSCLC合并BM 患者的临床资料，根据治疗方案将患者分为同步治疗组（32 例），序贯治疗组（28 例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：①经颅脑MRI 或CT 证实存在BM；②经病理组织学或细胞学检查明确NSCLC 腺癌诊断；③基因检测证实驱动基因突变阳性。排除标准：①小细胞肺癌；②妊娠期或哺乳期女性；③患有其他未控制的严重疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较（例）

1.2 治疗方法

1.2.1 同步治疗组 脑部RT 期间同步口服靶向药物治疗。脑部RT 采用全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）17 例，局部RT 9 例，WBRT+局部RT 6 例。

1.2.2 序贯治疗组 脑部RT 序贯靶向治疗，RT 前或者RT 结束后开始口服靶向药物治疗。脑部RT 采用WBRT 17 例，局部RT 2 例，WBRT+局部RT 9 例。

1.2.3 靶向治疗药物 包括吉非替尼[进口吉非替尼生产批号：1706212，生产商：阿斯利康制药有限公司；国产吉非替尼生产批号：DC1B8177，生产商：齐鲁制药（海南）有限公司]、埃克替尼（生产批号：A17092，生产商：贝达药业股份有限公司）、厄洛替尼（生产批号：SH0079，生产商：上海罗氏制药有限公司）、阿法替尼（生产批号：B72154，生产商：上海勃林格殷格翰药业有限公司）、奥希替尼（生产批号：1805067，生产商：AstraZeneca AB）、克唑替尼（生产批号：AD1475，生产商：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstatte Freiburg）。

1.2.4 脑部RT 方案 处方剂量：全脑剂量30～40 Gy/10～20 次，颅内转移灶局部剂量27～60 Gy/3～33 次[9]。

1.3 观察指标

比较两组近期疗效、不良反应发生率以及生存情况（包括根据RT 技术不同进行的亚组分析）。疗效评价参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[10]包括完全缓解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失；部分缓解（partial remission，PR）：以基线直径总和为参照，所有靶病灶的直径总和减少至少30%；疾病进展（progressive disease，PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD，研究时可以直径之和的最小值作为参考；客观缓解率（objective remission rate，ORR）=（CR＋PR）例数/总例数×100%。不良事件的评估使用通用术语不良事件标准（版本4.0）[11]。将不良事件的严重程度分为1～5 级：1 级轻度，无症状或轻度症状，仅临床或诊断发现，无需治疗；2 级中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相关工具性日常生活活动受限；3 级严重或具有重要医学意义，但不会立即危及生命，住院治疗或延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限；4 级危及生命，需紧急治疗；5 级死亡。生存参数包括颅内疾病无进展生存时间（intracranial progression free survival，iPFS）、总生存期（overall survival，OS）。iPFS 定义为BM 确诊后第一次治疗至颅内疾病进展或死亡。OS 定义为BM 确认至患者死亡或最后一次随访。通过住院或门诊对两组患者进行随访，自BM 确认之日起计算随访时间，截至2021 年1 月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；生存曲线采用Kalpan-Meier 法，组间比较采用Log-rank检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

两组ORR 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组不良反应发生率比较

两组均为1～2 级不良反应，且两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[例（%）]

2.3 两组生存情况比较

两组中位OS 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见图1A。同步治疗组iPFS 为14.2（95%CI：13.091～15.309）个月，高于序贯治疗组的9.0（95%CI：7.963～10.037）个月，差异有统计学意义（χ2=35.500，P ＜0.05），见图1B。亚组分析中，两组WBRT、局部RT、WBRT+局部RT 的中位OS 及中位iPFS 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见图2～3。

图1 两组OS、iPFS 比较

3 讨论

肺癌是最常见的癌症，也是癌症相关死亡最主要原因[1]。既往由于药物在血脑屏障（blood brain barrier，BBB）上的穿透有限，放射治疗一直被认为是治疗BM的基石。近年来，有证据显示靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂在脑脊液穿透率提高[7-9,12-14]。一项回顾性研究显示[15]，与其他治疗方法比较，靶向治疗联合RT 的ORR 和生存期有所提高。本研究结果显示，两组ORR、中位OS 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；但同步治疗组iPFS 高于序贯治疗组（P ＜0.05）。对于RT和靶向联合治疗可改善iPFS，可能有以下几种解释。首先，中枢神经系统通常是靶向治疗后的初始进展部位，因此，更好的颅内疾病管理可能会改善iPFS。第二，BM 与原发或其他转移部位之间的EGFR 突变存在异质性。一项对转移性脑肿瘤组织的全外显子组测序研究显示[16]，53%的转移瘤具有原发肿瘤不存在的基因改变。因此，单纯靶向本身不足以治疗驱动基因突变阳性NSCLC 患者BM。第三，RT 可以破坏BBB，增加BBB 的通透性，因为BBB 的存在会阻碍药物治疗颅内肿瘤的效果。目前，NSCLC 患者BM 的RT方案主要包括立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）、WBRT[4-7,17-19]。考虑到驱动基因突变阳性NSCLC 有较长生存期，处理脑转移瘤的治疗策略必须保留神经认知功能和生活质量。WBRT 与神经认知功能下降相关。WBRT 后患者在一系列认知测试中表现出下降，超过90%的患者在WBRT+SRS 治疗后3 个月表现出认知下降，而单独接受SRS 的患者有63.5%治疗后3 个月表现出认知下降[20]。而且即使在多发脑转移瘤中，SRS 的治疗效果也不劣于WBRT[20-28]。本研究中WBRT 后患者也出现记忆力下降，同步治疗组与序贯治疗组分别有68.75%和78.57%的患者出现RT 后记忆力下降。另外，在亚组分析中，两组WBRT、局部RT、WBRT+局部RT 的中位OS、中位iPFS 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。提示与局部RT 比较，WBRT或WBRT+局部RT 并未带来总生存获益以及颅内疾病的局部控制，并且局部RT 的神经系统毒性更低。

图3 序贯治疗组中WBRT、局部RT、WBRT+局部RT 的OS、iPFS 比较

本研究有一定的局限性：①本研究只包括来自单一研究机构的患者，例数相对较少；②由于是回顾性的研究，未定义的偏见或混杂因素可能影响临床结果。RT 联合靶向治疗近年来较多见，但RT 方式、介入时机等，都需要更多的前瞻性研究来提供证据支持，以实现更加有效、更加个体化的治疗。