慢性心力衰竭病人血清20-HETEs水平与心室重构的关系探讨

张代民，李小波

心血管病相关报道显示，近年来心血管疾病发病率接近8%，随着年龄增加，发病率逐年升高，病死率约为100/10万，仅次于常见的恶性肿瘤[1]。慢性心力衰竭是各种类型心脏疾病的晚期表现，主要表现为心脏射血功能改变、左室结构重构及扩张[2-3]。目前，慢性心力衰竭主要包括外科心脏移植、左室辅助装置与内科药物治疗[4]。心脏移植由于供体的限制、潜在的移植物排异反应及终身服用抗排异药物引起的不良反应等原因无法成为慢性心力衰竭的一线治疗方法，高昂的治疗费用极大地限制了左心辅助装置的应用，内科治疗主要依靠改善心肌重构、降低心肌耗氧率、减轻心肌负担等，最终改善病人临床症状，因而成为治疗慢性心力衰竭的一线方法[5]。目前尚无血清学指标可全面反映病人心肌重塑水平。

相关研究证实，炎症反应、免疫细胞参与了心室重塑的发生发展，20-羟基二十碳四烯酸(HETEs)通过炎症反应在高血压、心肌梗死、高血压等心血管事件中发挥着重要作用[6-7]。目前关于心肌重塑方面与HETEs及炎性因子研究较少。本研究探讨20-HETEs及炎性因子在慢性心力衰竭病人的表达及与心功能之间的潜在关系，以期为提高慢性心力衰竭的诊疗水平提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年12月我院心血管内科收治的慢性心力衰竭病人92例为观察组，同时选取同期于我院体检的健康者92名为对照组。纳入标准：符合美国心脏病协会《慢性心力衰竭诊断治疗指南》中诊断标准[8]；年龄18～70岁；心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级；经胸心脏多普勒彩色超声提示左室射血分数(LVEF)<45%；慢性心力衰竭首次发作。排除标准：冠状动脉存在病变且存在急性冠脉综合征发作；既往并发恶性心律失常或已安装自动除颤装置；慢性心力衰竭症状未完全控制，血流动力学不稳定；主动脉瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病、左室附壁血栓；合并重要器官如肝肾功能不全；合并免疫系统疾病；住院前两周无感染；住院前使用免疫抑制剂。所有研究对象对本研究知情同意并签署同意书，本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法 慢性心力衰竭病人入院后根据指南[9]相关建议采用相应的治疗措施，包括改善心肌重塑、洋地黄类强心、β受体阻滞剂降低氧消耗、利尿剂(氢氯噻嗪片)减轻心脏负担，常规吸氧、心电监护等。

1.3 观察指标 ①外周血20-HETEs、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)：抽取两组研究对象空腹外周静脉血6～8 mL，加入抗凝管，之后置入离心机，以3 000 r/min速度离心，分离上清液，置于-80 ℃保存备用，应用酶联免疫吸附法检测20-HETEs、IL-6及TNF-α含量，具体操作按照试剂盒方法。采用荧光免疫分析仪进行NT-proBNP检测。②经胸行多普勒超声心动图检查，测量慢性心力衰竭病人左室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄、合并疾病(高血压、高脂血症及糖尿病)及体质指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平比较 观察组外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平均高于对照组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平比较(±s)

2.3 观察组不同心功能分级病人血清20-HETEs及左室相关指标比较 观察组病人心功能Ⅱ级61例，Ⅲ级31例。进一步研究结果显示：Ⅲ级病人血清20-HETEs水平、LVEDD和NT-proBNP高于Ⅱ级病人，LVEF低于Ⅱ级病人(P<0.01)。详见表3。

表3 观察组不同心功能分级病人血清20-HETEs及左室相关指标比较(±s)

2.4 观察组病人20-HETEs与IL-6、TNF-α、NT-proBNP及左室指标的相关性分析 结果显示，20-HETEs与IL-6、TNF-α、NT-proBNP及LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关。详见表4。

表4 观察组病人20-HETEs与IL-6、TNF-α、NT-proBNP及左室指标的相关性分析

3 讨 论

有研究显示，相关指标在心肌重构后引起的慢性心力衰竭诊断方面具有重要的临床应用价值，早期抗心室重构治疗对改善慢性心力衰竭病人预后具有重要的临床意义[10]。良好的心脏重塑有利于疾病的治疗，可减少恶性心律失常及反复慢性心力衰竭等不良事件发生，目前心肌重塑的评估主要依靠经胸超声，受检测者专业水平与主观差异的影响，存在一定的波动无法提供精准的参考价值[11]。

HETEs是由花生四烯酸通过脂质氧化物的代谢途径产生，同时由细胞色素P450氧化酶催化途径产生[12]。HETEs在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用，相关研究证实，HETEs与心脑血管疾病(急性心肌梗死、主动脉夹层、脑卒中)存在巨大的内在联系，进一步研究证实，HETEs主要通过IL-6及TNF-α介导的反应参与上述病理生理过程[13]。

炎症在心肌重塑的发生发展过程中发挥着重要作用，心肌细胞在缺血缺氧及代谢异常时引起自由基释放，进而促进炎性因子如TNF-α释放，通过下游TNF-α介导心肌重塑，同时作为炎性因子的TNF-α又可诱导心肌细胞肥大、凋亡，进一步导致心肌损伤。既往研究证实，HETEs通过炎性因子TNF-α参与心血管疾病的发生发展[14]。本研究结果显示，观察组血清HETEs、TNF-α水平均高于对照组，说明HETEs可能通过TNF-α介导炎症反应，参与心肌重塑的发生发展。

本研究结果显示，心功能Ⅲ级慢性心力衰竭病人心室指标LVEDD高于Ⅱ级病人，LVEF低于Ⅱ级病人，即心功能越差，心室扩张越大，HETEs水平越高，可能与炎性因子影响心肌收缩力有关。既往研究证实，炎性因子如TNF-α与心肌及乳头肌肌力呈负相关，导致心室重构，进一步加重慢性心力衰竭。既往研究证实，HETEs与心室扩张及慢性心力衰竭具有相关性[15]。

IL-6作为机体内重要的炎性因子，在心肌重构方面的主要生物学效应为负性心脏作用，同时参与心肌细胞早期纤维化和心肌损伤。IL-6通过加强细胞因子转录，加重局部炎症反应，进一步加重心肌纤维化，同时TNF-α可进一步生成IL-6。本研究结果显示，观察组IL-6水平高于对照组，证实HETEs可能通过IL-6参与心肌重塑的发生发展过程[16]。

本研究进一步分析HETEs与炎性因子、心肌重塑及慢性心力衰竭指标之间的相关性，结果显示，HETEs与TNF-α、NT-proBNP及心室重塑及心功能指标LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，一定程度说明了HETEs在心肌重塑方面具有潜在作用，其可能成为治疗慢性心力衰竭的潜在靶点。

综上所述，HETEs作为机体重要的炎性因子，通过调控IL-6及TNF-α参与心室重建，从而导致慢性心力衰竭的发生发展过程。本研究为单中心研究且样本量有限，今后需要多中心大样本的研究进一步证实本研究结果，应用HETEs-IL-6/TNF-α轴进一步阐述HETEs在心肌重塑发生发展过程中的作用机制，关于IL-6与TNF-α之前的潜在相关性仍需进一步研究。