清肝降压胶囊治疗原发性高血压有效性和安全性的Meta分析

袁 慧，张大武，郑 源，谈晓东，马晓昌

原发性高血压又称高血压，是以体循环动脉压增高为主要表现的常见疾病。高血压是我国患病人数最多的慢性疾病之一，患病人数超过2.7亿人[1]，其患病率随年龄增加显著增高并呈持续上升趋势[2]。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为27.9%，75岁及以上居民高血压患病率为59.8%[3]，且血压升高是全球病人死亡的主要原因，每年约1 040万人因高血压死亡[4]。高血压是我国城乡居民首位的总死亡原因，已成为危害我国居民健康的重大公共卫生问题[5]。原发性高血压的治疗，西医主要以利尿剂、钙离子拮抗剂(CCB)、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)控制血压，但常存在药物副作用多、禁忌证多、部分药物联合使用受限等问题。中药治疗高血压具有多成分、多靶点、多途径的特点，能改善病人临床症状及生活质量，与西医联合使用可协同降压，减少不良反应的发生，具有一定的潜在优势[6]。清肝降压胶囊是由何首乌、夏枯草、远志、丹参、小蓟、槐花、桑寄生、葛根、泽泻、川牛膝组成，具有清热平肝、补益肝肾的功效[7]。虽有部分临床研究报道清肝降压胶囊治疗高血压有一定疗效，但未经过系统评价。本研究系统评价清肝降压胶囊联合西药治疗高血压的有效性和安全性，以期为临床应用该药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验。

1.1.2 研究对象 明确诊断为原发性高血压病人。

1.1.3 干预措施 对照组给予相关指南推荐的西医治疗[4，8](包括利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB等药物)或安慰剂联合西医治疗；试验组在对照组基础上联合清肝降压胶囊治疗。

1.1.4 结局指标 ①临床疗效；②收缩压；③舒张压；④安全性评价，如药物不良反应、不良事件。

1.2 排除标准 未提及具体疗程；干预措施混杂：存在其他中药、针灸、气功等中医治疗；无法提取有效数据或数据缺失；文章重复发表。

1.3 文献检索及筛选 检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(Wanfang)、中国知网数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、EMbase、PubMed、The Cochrane Library，检索时间为建库至2020年11月1日。中文检索词：清肝降压胶囊、原发性高血压、高血压病；英文检索词：Qingganjiangya，Qingganjiangya capsule，hypertension，high blood pressure，essential hypertension，high blood pressures。对检索到的所有文献使用NoteExpress软件进行重复筛查，由两位研究者再次阅读题目、摘要及全文进行筛查，产生分歧时与第3位研究者协商解决，并提取相关数据。

1.4 方法学质量评价 对随机序列产生、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告研究、其他偏倚进行评估，并进行高风险、低风险及不确定风险判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析，二分类数据的效应量选择相对危险度(relative risk，RR)，连续性数据的效应量选择均方差(mean difference，MD)，定量资料采用标准化均方差(standardized mean difference，SMD)，所有资料采用95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)。采用I2检验对各研究进行异质性分析，I2<30%，采用固定效应模型进行Meta分析；30%≤I2<75%，采用随机效应模型进行Meta分析；I2≥75%，采用敏感性分析、亚组分析等方法分析异质性。本次Meta分析对纳入文献>10篇的结局指标采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索7个数据库，得到106篇文献，CNKI 30篇，Wanfang 29篇，CBM 22篇，VIP 24篇，The Cochrane Library 0篇，PubMed 1篇，EMbase 0篇。应用NoteExpress软件删除重复文献后得到43篇，之后阅读题目和摘要删除不符合标准的文献23篇，再阅读全文进行筛查排除11篇文献，最终纳入9篇研究[9-17]。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征 纳入研究文献发表时间为2012年—2020年，均为中文文献，共1 226例病人，其中，试验组613例，对照组613例。纳入文献基本特征详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献的方法学质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学质量评价，偏倚风险结果见图2。

图2 纳入文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 共5项研究[10-12，14-15]报道了临床疗效，各研究异质性结果，P=0.79，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.13，95%CI(1.07，1.18)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组临床疗效比较的Meta分析森林图

2.4.2 收缩压 共8项研究[9-13，15-17]报道了收缩压变化，各研究间异质性结果，P=0.001，I2=70%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组收缩压改善效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-11.37，95%CI(-12.91，-9.83)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组治疗后收缩压比较的Meta分析森林图

2.4.3 舒张压 共8项研究[9-13，15-17]报道了舒张压变化，各研究间异质性结果，P=0.24，I2=24%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组舒张压改善效果优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.99，95%CI(-1.12，-0.86)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组治疗后舒张压比较的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应 共5项研究[10-11，13，15，17]报道了不良反应，1项研究[10]报道试验组转氨酶升高1例，肢体远端水肿1例、头晕1例、心动过速1例、咳嗽1例、对照组头晕1例、轻度恶心1例、心动过速1例、咳嗽1例；1项研究[11]报道试验组无不良反应，对照组头痛2例、颜面潮红2例；1项研究[13]报道试验组轻微干咳、头晕、头痛2例，对照组轻微干咳、头晕、头痛4例；1项研究[15]报道试验组和对照组均有足踝部轻度肿胀2例及头晕、面红1例；1项研究[17]报道试验组无不良反应，对照组颜面潮红1例、头痛3例。各研究间异质性结果，P=0.34，I2=11%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组不良反应发生率低于对照组，差异无统计学意义[RR=0.55，95%CI(0.27，1.13)，P=0.10]。详见图6。

图6 两组治疗后不良反应比较的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析 对收缩压和舒张压报道最多的研究共8项，因此，未采用漏斗图分析发表偏倚，但不能排除本研究存在一定的发表偏倚。

3 讨 论

原发性高血压是一种常见的心血管疾病，引起脑卒中、冠心病及肾脏病等相关并发症，严重威胁居民健康，且血压水平与心脑血管病发病及死亡风险存在密切联系，因此，对血压的控制是防治相关并发症的关键，也是治疗本病的基础[18]。临床实践中，中医药防治高血压独具优势，中药有效成分丰富，通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统、阻滞钙离子(Ca2+)通道、保护血管内皮功能、抑制血管重构、改善胰岛素抵抗、抑制交感神经过度兴奋等方面稳定血压、减少靶器官损害，与西医联合治疗具有较好的疗效和安全性[19]。

本次Meta分析结果显示：清肝降压胶囊联合西医治疗可提高临床疗效，降低收缩压和舒张压，差异有统计学意义。

根据高血压相关症状归属于中医学“头痛”“眩晕”等范畴，病机多为肝肾阴阳失调，实者多为初期肝火亢盛、痰湿壅盛，病久伤阴多为阴虚阳亢、肝肾阴虚，二者相互影响，致使病情迁延不愈，虚实夹杂。清肝降压胶囊具有清热平肝、滋补肝肾之效，其中夏枯草、槐花两药性味苦寒，清肝泻火、消肿散结；何首乌、桑寄生两药味苦甘，补益肝肾、强壮筋骨；肝藏血、肾藏精，两脏病久可见血脉瘀阻、阴虚内热，故用小蓟、丹参、川牛膝佐槐花活血凉血，葛根、泽泻清表里之热，更少佐远志交通心肾、安神益智。诸药合用，共奏泄实固本、标本兼治之效[7]。相关药理研究显示，清肝降压胶囊具有降压、降血糖、降血脂[20-23]、抗炎、抗氧化、增强免疫力[24-26]、保护血管内皮细胞、神经及心肌[20-29]等作用。相关研究显示，清肝降压胶囊能扩张外周血管、降低总外周阻力，对心率和心脏泵血功能均无影响[30]。

本次Meta分析的局限性：①纳入文献均为阳性结果的中文文献，不排除阴性结果未发表文献的情况，可能存在一定的发表偏倚；②纳入研究的方法学质量整体较低，主要是由随机方法不正确及分配隐藏、盲法、其他偏倚不清楚所致，可能对结果的真实性存在一定的影响；③干预措施仅选择了清肝降压胶囊联合西医治疗与单纯西医治疗对比研究，未纳入清肝降压胶囊与单纯西医治疗对比研究，因此，本研究结果仅推断清肝降压胶囊联合西医治疗优于单纯西医治疗，不能评价清肝降压胶囊是否优于单纯西医治疗，对照组存在用药种类、剂量和疗程等差异，造成一定的临床异质性；④由于针对原发性高血压的COMET核心结局指标尚未完全建立，使得本研究选择的结局指标不完善。

现有证据表明：在常规西医治疗基础上加用清肝降压胶囊治疗原发性高血压可进一步提高临床疗效，较好地控制血压。由于存在局限性，因此，本研究结论在临床实践中应用时需谨慎，今后亟待更多高质量的随机对照试验论证。