血清IL-10、VEGF水平对非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT治疗预后的影响

马秀君，顾朝辉

(郑州大学第一附属医院 泌尿外科，河南 郑州 450000)

经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治疗非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer，NMIBC)的经典术式，可在切除病灶组织的同时有效保留机体膀胱功能，有利于缓解患者临床症状，降低病死率，提高生存质量，但仍有部分患者术后可能会出现疾病复发，缩短生存期，增加患者痛苦，导致预后不良[1]。因此，积极寻找早期预测NMIBC患者TURBT治疗预后不良发生风险的指标十分必要。何亚运等[2]研究表明，免疫抑制性微环境可通过多种途径使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别与攻击，产生免疫逃逸，增加疾病复发风险。血清白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)是一种多细胞源、多功能的细胞因子，可参与机体免疫反应过程[3]。刘鹏等[4]报道，新生血管的形成及数量的增加可为肿瘤细胞提供充足的氧分及营养物质，促进癌细胞生长与转移，从而提高疾病复发率。血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作为一种强促血管生成因子，可对血管内皮细胞产生特异性作用，促进新生血管的形成[5]。因此，血清IL-10、VEGF水平可能对NMIBC患者TURBT治疗预后产生一定影响。本研究主要观察血清IL-10、VEGF在NMIBC患者中的表达情况，并分析二者对患者TURBT治疗预后的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2019年7月于郑州大学第一附属医院接受TURBT治疗的115例NMIBC患者为研究对象，患者均签署知情同意书。115例患者中男82例，女33例；年龄41～65岁，平均(52.83±3.65)岁；肿瘤直径1～6 cm，平均(2.85±0.57)cm；肿瘤数量单发76例，多发39例；吸烟史54例，合并高血压19例，合并糖尿病14例。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①NMIBC符合《外科学》[6]中相关规定，且经手术病理学检查确诊；②符合手术适应证，首次接受TURBT治疗，并获得24个月随访；③依从性好，且精神正常，可配合完成本研究调查。(2)排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②入院前接受过放化疗、中成药等其他抗肿瘤治疗；③随访期间病死；④合并严重感染性疾病。

1.3 研究方法

1.3.1预后评估与分组 患者TURBT治疗后随访24个月，随访时间截止至2021年7月，未复发者以随访24个月作为研究终点，复发者以疾病复发作为研究终点；术后每3个月到医院复查1次，主要进行膀胱镜、X线、CT尿路造影等检查，根据检查结果观察随访期间疾病复发情况，对有异常情况的患者进行活检确诊，以复发为终点事件，将随访期间疾病复发者纳入预后不良组，反之则纳入预后良好组。

1.3.2血清IL-10、VEGF水平测定 患者出院时，采集空腹外周肘静脉血3～5 mL，以3 500 r·min-1速度离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附测定法测定血清IL-10水平，试剂盒选自深圳市科润达生物工程有限公司，采用化学发光法测定血清VEGF水平，试剂盒选自山东一达生物科技有限公司，严格遵照试剂盒说明书进行操作。

1.3.3基线资料采集分析 询问并记录患者相关资料，主要包括：性别(男、女)，年龄，肿瘤直径(≤3 cm、>3 cm)，肿瘤数量(单发、多发)，吸烟史(有、无)，合并糖尿病(是、否)，合并高血压(是、否)，血清IL-10、VEGF水平等。

2 结果

2.1 NMIBC患者TURBT治疗预后情况术后随访24个月，115例患者中预后不良(复发)27例，占23.48%(27/115)。

2.2 预后不良与预后良好NMIBC患者基线资料与血清IL-10、VEGF水平对比预后不良组患者血清IL-10、VEGF水平高于预后良好组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；组间其他资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 预后不良与预后良好NMIBC患者基线资料与血清IL-10、VEGF水平对比

2.3 logistic回归分析血清IL-10、VEGF水平对NMIBC患者TURBT治疗预后的影响将NMIBC患者TURBT治疗预后情况作为因变量(“1”=预后不良，“0”=预后良好)，将血清IL-10、VEGF水平纳入作为自变量(均为连续变量)，logistic回归分析结果显示，血清IL-10、VEGF过表达是NMIBC患者TURBT治疗预后不良的影响因子(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 logistic回归分析血清IL-10、VEGF水平对NMIBC患者TURBT治疗预后的影响

3 讨论

TURBT因具有操作简单、手术创伤小、术后并发症少等优点在NMIBC治疗中应用较多，可有效清除病灶组织，延长患者生存期，但该术式可能无法完全清除微小病灶，增加术后疾病复发风险，不利于预后[7]。焦勇等[8]报道，NMIBC患者TURBT治疗后24个月预后不良发生率约为23.40%，本研究115例患者中预后不良27例，占23.48%。可见，积极寻找早期预测NMIBC患者TURBT治疗预后不良发生风险的指标具有重要意义。

血清IL-10是由肿瘤细胞、T细胞、巨噬细胞分泌的免疫抑制因子，可对单核巨噬细胞释放的免疫介质和抗原呈递过程产生抑制，从而参与肿瘤细胞免疫抑制微环境的形成[9]。血清VEGF可对血管内皮细胞产生特异性作用，刺激血管内皮细胞增殖，提高血管通透性，诱导血管新生与生长[10]。肿瘤细胞免疫抑制微环境的形成及新生血管的形成可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤增殖、分化及转移，进而增加疾病复发风险。因此，血清IL-10、VEGF水平可能对NMIBC患者TURBT治疗预后具有一定影响。

本研究结果显示，预后不良组患者血清IL-10、VEGF水平较预后良好组患者高，且logistic回归分析结果显示，血清IL-10、VEGF过表达是NMIBC患者TURBT治疗预后不良的影响因素，分析原因可能为，血清IL-10过表达可阻断巨噬细胞及树突状细胞在肿瘤部位的聚集，并通过抑制丝裂原活化蛋白激酶、核因子激活的B细胞的κ-轻链增强、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶等信号通路干扰Toll样受体信号传导，从而抑制抗原特异性CD4+T细胞增殖，影响机体免疫功能，使免疫系统对肿瘤细胞的识别及消灭效果有所下降，进而导致肿瘤细胞产生免疫逃逸，造成疾病复发。此外，血清IL-10过表达还能干扰γ干扰素诱导的单核细胞活化，减少T细胞活化所需的第二激活信号，从而降低机体免疫功能，促进肿瘤细胞免疫逃逸，进而导致疾病复发[11]。血清VEGF过表达可特异性作用于血管内皮生长因子受体1/2，促进内皮细胞增殖信号的传递，介导内皮细胞增殖，并能提高血管通透性，使纤维蛋白原自血管内渗出，并沉积于毛细血管基质中，为血管内皮细胞、成纤维细胞的迁移提供条件基质，并为新生毛细血管的形成提供营养，从而促进肿瘤细胞新生血管网的建立，增加肿瘤细胞养分的供给，促进肿瘤细胞增殖与转移，进而导致疾病复发。此外，血清VEGF过表达可增加内皮细胞内基质胶原酶、血浆蛋白溶酶原活物等的表达，增加内皮细胞对V3因子的合成与释放，从而增加细胞外基质崩解速度，促进新生血管的形成与生长，增加肿瘤细胞生长与转移能力，进而导致疾病复发[12]。

综上所述，血清IL-10、VEGF过表达提示NMIBC患者TURBT治疗预后不良风险较大，提示临床可通过监测血清IL-10、VEGF水平预测NMIBC患者TURBT治疗预后不良发生风险，并及时采取有效措施进行预防。