依托考昔联合盐酸氨基葡萄糖治疗中重度膝骨关节炎的临床效果

胡家瑞 余 来 宋 明

福建省厦门长庚医院骨科，福建厦门 361022

作为骨性关节炎的常见类型，膝骨关节炎较常见，随着我国人口老龄化的急剧加重，膝骨关节炎患病率、致残率明显增高，据统计我国≥65岁老年人中膝骨关节炎及其致残率分别为80%、21.3%，损害我国居民健康安全，限制日常生活活动，降低生活质量，甚至加重家庭社会负担[1-2]。就中重度膝骨关节炎患者而言，外科手术能改善关节功能，缓解疼痛，提升生活质量水平。值得注意的是，部分术后患者伴有长期慢性疼痛，对术后关节功能的恢复、日常功能的锻炼产生一定不良影响。因此，保守疗法仍是大部分中重度膝骨关节炎患者的首选治疗方法，特别是对于存在手术禁忌证的患者意义重大。盐酸氨基葡萄糖、依托考昔是用于治疗骨性关节炎的常用药，然而单一药物疗法效果并不理想。所以联合用药方案的合理制订为其治疗提供了新的方向、思路。本研究随机选择本院82例中重度膝骨关节炎患者为研究对象，现分析单一药物与联合用药方案的效果差异，旨在为该病后续治疗提供新的理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2018年3月至2020年3月厦门长庚医院收治的82例中重度膝关节炎患者为研究对象，根据随机法进行分组：对照组41例，男23例，女18例，年龄40～75岁，平均（57.39±15.20）岁；病变部位：26例单膝，15例双膝；病程3～12年，平均（8.37±2.15）年。研究组41例，男25例，女16例，年龄43～75岁，平均（58.21±16.05）岁；病变部位：29例单膝，12例双膝；病程4～12年，平均（9.41±2.33）年。两组患者的一般资料（平均年龄、性别结构、病变部位、平均病程等）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

诊断标准：以《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[3]为依据，存在以下①+②，或是②+③+④+⑥，或是②+④+⑤+⑥项目，即可确诊为膝骨关节炎。①经X线检查，可见关节间隙狭窄、软骨下囊性变等特征表现；②近期（1个月内）膝关节疼痛反复发作；③测得关节炎至少2次呈清亮，且实验室检查显示白细胞计数＜2000个/ml；④晨僵持续0.5 h及以上；⑤≥40岁；⑥日常活动时，伴骨擦感。

纳入标准：①符合上述诊断标准，且根据X线检查病情分级、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数调查表（Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index，WOMAC）[4]、关节功能分级[5]，确定为中重度膝骨关节炎（X线3～4级、WOMAC总分≥80分、关节功能分级≥3级）；②存在手术禁忌证；③神志清楚，积极配合；④无药物过敏史；⑤患者和（或）家属已知晓研究，自愿参与。

排除标准：①存在表达、理解、认知等障碍；②合并心理疾患、肝肾功能不全、恶性肿瘤、关节结核、代谢性骨病、急性创伤、风湿性关节炎、半月板等疾病；③近期接受其他药物治疗；④研究途中因自身原因而主动退出。

1.2 治疗方法

对照组：给予盐酸氨基葡萄糖片（四川新斯顿制药有限责任公司，国药准字 H20051301，规格0.24 g/片）治疗，口服0.24～0.48 g/次，3次/d，连续治疗3个月。

研究组：使用依托考昔片（杭州默沙东制药有限公司，国药准字 J20180057，规格60 mg/片），口服120 mg/次，1次/d，联合盐酸氨基葡萄糖片（用量、用法、疗程与对照组相同），连续治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

①骨关节炎指数评价标准：以WOMAC评分量表为工具，评估患者用药前后的骨关节炎指数，共24个条目，即关节活动17项、疼痛5项、僵硬2项，总分96分，分值越高，骨关节炎症越显著。

②疼痛症状的评价标准：选择视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[6]，评估患者用药前后的疼痛程度，分值范围为0～10分，分值越高，疼痛越重。

③实验室指标结果：采集患者用药前后空腹状态条件下的静脉血5 ml，离心处理（时间15 min、转速3000 r/min），留取上清液，保存在-20℃冰箱内，待测结果，包括C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）等。CRP、TNF-α、IL-1β正常 参 考值范 围 分 别 为800～8000 μg/L、1～40 pg/ml、740～1540 pg/ml。

④不良反应：包括恶心、腹泻、便秘、厌食等。

⑤生活质量的评估：采用生活质量综合评定问卷（Generic Quality of Life Inventory 74，GQOLI-74）[7]，对患者随访3个月的生活质量状况予以评估，共4个维度（躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活状态），包括74个条目，分值范围为80～400分，评分越高，生活质量越好。

1.4 统计学处理

应用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者用药前后骨关节炎指数比较

治疗前两组患者WOMAC评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组WOMAC评分低于用药前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者用药前后骨关节炎指数比较（x ± s，分）

2.2 两组患者用药前后疼痛症状比较

治疗后研究组和对照组关节疼痛均有所缓解，VAS评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且研究组疼痛缓解效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者用药前后疼痛症状比较（x ± s，分）

2.3 两组患者用药前后实验室检查结果比较

用药前，两组CRP、TNF-α、IL-1β水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组CRP、TNF-α、IL-1β水平低于用药前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者用药前后实验室检查结果比较（x ± s）

2.4 两组患者不良反应比较

用药期间，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应比较[n（%）]

2.5 两组患者随访3个月生活质量比较

随访3个月，研究组GQOLI-74评分为（297.47±60.21）分，高于对照组的（185.33±41.17）分，差异有统计学意义（t=9.844，P＜0.05）。

3 讨论

膝骨性关节炎发生后，如若不及时采取治疗，随着病情发展至中重度阶段时，将会损害居民健康安全[8-9]。关于中重度膝骨性关节炎的治疗，以外科手术、保守疗法为主，其中保守疗法以氨基葡萄糖类药物较常用，盐酸氨基葡萄糖为代表性药物，作为蛋白多糖合成的前体物质，氨基葡萄糖属于一种天然的氨基单糖，以乙酰化形式分布在关节软骨、椎间盘、滑液当中，借助刺激软骨细胞作用，可促进正常多聚体结构蛋白多糖的分泌，进而增强软骨细胞修复能力，减少胶原酶、磷脂酶A2含量，保护软骨正常形态结构及促进其基质修复、重建，从而消除炎症反应，缓解骨关节疼痛，恢复关节活动，延缓骨性关节炎退变进程[10]。依托考昔属于非甾体类抗炎药，也是第一个选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，因其安全、可靠及抗炎、镇痛解热特点而被广泛用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎等疾病[11]。该药物能通过抑制COX-2作用，减少前列腺素的生成，达到治疗疾病的目的。另外，该药物在不影响正常关节软骨细胞功能的同时能够逆转炎性细胞因子介导所致软骨蛋白聚糖代谢失衡状态，调节软骨蛋白聚糖水平，改善、修复软骨组织结构。柴芳等[12]选择膝骨关节炎患者作为研究对象，在其常规对症治疗基础上辅以依托考昔口服，发现依托考昔的使用可有效提高患者治疗效果。所以，认为依托考昔在膝骨关节炎治疗中具有良好的辅助效果。赵依娜等[13]同样证实了依托考昔在膝骨性关节炎进行运动训练中的有效性、可行性，通过积极调控核转录因子-κB（NF-κB）信号通路相关蛋白的表达，调节患者机体炎症反应，缓解疼痛症状，促进关节运动功能的恢复及生活质量水平的进一步提升。本研究结果显示，研究组WOMAC、VAS评分较对照组低，提示盐酸氨基葡萄糖联合依托考昔方案可有效减轻患者病情程度，改善疼痛，让其逐步摆脱疾病带来的困扰。

膝骨性关节炎的发生与基质金属蛋白酶、磷脂酶A2激活及炎性因子（白细胞介素、前列腺素E2等）含量增加所致软骨损伤，引发炎症反应有关[12]。IL-1β主要是单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）、B淋巴细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞（NK）在通过TLRs、补体成分、其他细胞因子（如TNF）或IL-1自身作用的微生物配体刺激后产生的产物。因为蛋白聚糖、Ⅱ型胶原蛋白是关节软骨的重要结构，所以IL-1β可以通过抑制其合成，促进Ⅰ型胶原的合成，损坏关节软骨结构，引起软骨退变，加速病情进展。IL-1β还可通过诱导、促进软骨基质降解的酶类基因表达，刺激成纤维细胞、软骨细胞、巨噬细胞等分泌降解酶（聚蛋白多糖酶、基质金属蛋白酶等），继而降解软骨基质，加重软骨损伤。TNF-α是一种蛋白质，分泌于软骨细胞、成纤维细胞及活化的巨噬细胞，并且参与骨破坏、滑膜炎，同时还可通过结合软骨、滑膜细胞表面的TNF-α受体1，促进COX-2的产生，刺激前列腺素E2的分泌，引发软骨细胞、成骨产生过氧化反应，破坏软骨。CRP是一种急性蛋白，正常人体内其含量极低，一旦机体受到感染/组织损伤，其水平明显增高，并激活补体，加强吞噬细胞的吞噬功能[13]。目前，该项指标已成为机体非特异性炎性反应的敏感标志物，同时也是预测骨关节炎的病情及预后发展的重要指标。以往研究指出，CRP水平变化与骨关节炎严重程度呈正相关，参与了炎性病变、软骨基质降解过程[14]。本研究结果显示，研究组CRP、TNF-α、IL-1β水平较对照组低，提示依托考昔联合盐酸氨基葡萄糖使用可通过上调转化生长因子-β作用，减少炎性因子对软骨基质的破坏，还可通过刺激胶原、蛋白聚糖核心蛋白的转录，降低基质金属蛋白酶mRNA水平，保护软骨组织。另外，通过上调基质金属蛋白酶抑制物的表达，能有效控制IL-1β水平，从而抑制CRP、TNF-α、IL-1β的分泌及合成，减轻软骨破坏程度，促进其修复、重建[15-16]。两组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05），但研究组生活质量评分较对照组高，提示依托考昔联合盐酸氨基葡萄糖方案安全性高，并且能够取得良好的远期效果，有助于优化患者生活质量。

综上所述，依托考昔联合盐酸氨基葡萄糖方案在中重度膝骨关节炎治疗中的效果是值得肯定的，对其病情恢复及预后发展起到了关键性指导作用。所以，对于中重度膝骨关节炎而言，依托考昔联合盐酸氨基葡萄糖的使用是一项行之有效的治疗方案，值得在今后工作中进行大力宣传、推广。由于本研究样本量较少、结局指标不完全等局限性，今后仍需开展大样本量随机对照试验研究。