强化他汀治疗与他汀联合依折麦布降脂疗效比较

陈 方

天津市和平区五大道街社区卫生服务中心(天津 300050)

心血管疾病在目前及可预见的将来仍是我国第一大疾病,且是我国居民死亡的首位原因[1]。目前,循证证据支持降脂治疗可以大幅降低冠心病患者死亡率和其他不良心血管结局发生率。2016年欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会发布的血脂指南建议高位患者使用阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀20/40mg强化降脂治疗,但临床实践中有些患者即使在接受最大剂量的他汀治疗也无法达到低密度脂蛋白C(LDL-C)的靶目标[2]。依折麦布是一种新型的肠道胆固醇吸收抑制剂,能安全有效地降低低密度脂蛋白胆固醇[3]。一些大型研究证实他汀类药物与依折麦布联合使用对降低LDL-C水平和预防心血管事件效果显著[4-5]。然而,目前国内尚缺乏此类研究。本研究的目的是探索40mg阿托伐他汀联合10mg依折麦布对比40mg阿托伐他汀对稳定性冠心病患者的降脂治疗的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取我院全科门诊2016年1月-2018年12月收治的稳定性冠心病患者160例,纳入标准为:年龄大于18岁；诊断为稳定性心绞痛；签署知情同意书。排除标准为:急性冠脉综合征；既往6个月内服用降脂药物；严重心力衰竭(NYHA心功能Ⅳ级或左心室射血分数<30%)；肝功能异常,定义为丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≥3倍正常上限(upper limit of normal,ULN)；肾功能不全,定义为血清肌酐>3.0 mg/dl；原因不明的肌酸激酶(CK)升高≥1倍ULN；对试验药物过敏。本试验方案已得到所在医院伦理委员会批准,所有医学治疗及试验措施均遵循赫尔辛基宣言。

1.2试验设计 本研究设计为前瞻性、随机、非盲、开放试验,采用计算机随机数法随机分组为40mg阿托伐他汀联合10mg依折麦布组和40mg阿托伐他汀组,每组各80例。所有符合条件的纳入患者均接受标准冠心病优化药物治疗方案,包括替格瑞洛/氯吡格雷、阿司匹林、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂(ACEI/ARB)。完成随机化分组后开始服用降脂药物,所用药物为阿托伐他汀(商品名立普妥,辉瑞)和依折麦布(商品名益适纯,默沙东)。入组患者随访3个月,在基线及服药后第1月、第3月进行复查血液学指标包括血脂、肝功能、肾功能以及肌酸激酶。

1.3试验终点 主要有效性终点是在第3月达血脂水平改变情况。次要有效性终点为主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACEs),包括复发性心绞痛、缺血性脑卒中、心力衰竭和死亡。

主要安全性终点为不良反应事件,包括肌肉疼痛、皮疹、胃肠道不适、ALT/AST≥3倍ULN和CK≥5倍ULN。

1.4统计学方法 统计学处理采用SPSS 22.0进行,双侧检验P<0.05差异认为具有统计学意义。连续型变量采用Kolmogorov-Smirnov法检查正态性,满足正态分布者以均值±标准差形式表示,两组间比较采用独立样本t检验,不满足正态分布者采用中位数及四分位数间距描述M(Q1-Q3),两组间比较采用非参数检验。二分类变量采用频数和百分比(n/%)的形式表示表示,两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。

2 结果

2.1基线资料 联合治疗组男性59(73.8%)名,平均年龄(60.7±7.1)岁。强化他汀组其中男性61(76.3%),平均年龄(60.1±6.8)岁。两组患者在年龄、性别、高血压、脑卒中和糖尿病患病率,以及心服用血管病治疗药物等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线数据

2.2有效性 两组患者基线血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)。与基线相比,第3月时两组患者甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)以及水平均降低(P<0.05)。两组TG降低情况差异无统计学意义(P>0.05)。阿托伐他汀联合依折麦布治组TC、LDL-C低于强化他汀治疗组,差异具有统计学意义(P<0.05)。两种降脂疗法对高密度脂蛋白无显著影响,差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

表2 基线及随访时两组患者血脂水平

随访期间无患者失访。共发生18例MACEs,其中联合治疗组10例(复发性心绞痛6例,心力衰竭4例,无卒中及死亡病例)；强化他汀组8例(复发性心绞痛5例,心衰3例,无卒中及死亡发生),两组差异无统计学意义。结果见表3。

表3 随访期间MACEs

3 讨论

冠心病(coronary artery disease,CAD)是心血管疾病的重要组成部分,造成严重的社会和经济负担,优化一级预防和二级预防意义重大,而降脂治疗在二级预防中占据重要地位[6]。阿托伐他汀在降脂治疗方法有充分的循证医学证据,其主要作用途径是与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶竞争,降低体内胆固醇的生物合成[7]。且随着他汀类药物的剂量增大,药物对肝脏和肌肉的潜在不良反应也大为增加[8]。因此,指南还建议在他汀类药物不耐受或在接受最大他汀类药物剂量时仍不达标的患者中加用其他降脂药物[9]。依折麦布是一种新型胆固醇吸收抑制剂,通过与Niemann-PickC1-Like1蛋白的特异性结合来抑制小肠吸收食物和胆道来源的胆固醇[10]。国外研究表明,无论以前使用何种他汀类药物,添加依折麦布后,LDL-C水平可进一步降低14%～25%[11]。而当他汀类药物剂量加倍时,LDL-C只能进一步下降6%～7%[12]。

GRAVITY研究表明,使用他汀联合依折麦布治疗12周时LDL-C的降低了59.7%[13]。本研究中,联合降脂组治疗3个月后LDL-C下降率为67.28%,降脂幅度相较单独使用他汀治疗进一步下降了13.2%。而日本的一项研究表明,稳定性冠心病患者即使服用低剂量2.5mg/d的瑞舒伐他汀并进行76周的随访后,LDL-C仍然降低了38.6%。另一方面,在GRAVITY研究中,欧美人群的平均LDL-C水平为162.7mg/dl,在Explorer研究中为191mg/dl,均高于亚洲人群[14]。COMOS研究和本研究中研究人群的LDL-C浓度分别为140.2mg/dl和141mg/dl[15]。

综上所述,本研究证实在中国人群中,相较于40mg阿托伐他汀,40mg阿托伐他汀联合10mg依折麦布对稳定性冠心病患者的降脂治疗疗效更优。