艾曲泊帕治疗慢性免疫性血小板减少症疗效及对患儿免疫学指标的影响

宁 萍,原 宁

(渭南市妇幼保健院儿科，陕西 渭南 714000)

免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia，ITP)为儿科常见的出血性疾病，患儿在临床中常表现为皮肤紫癜、出血时间延长等症状，大部分ITP患儿可自行缓解，然而仍有约20%的患儿因病情反复发作，病程≥1年，发展为慢性ITP[1]。临床中对于慢性ITP主要采用糖皮质激素、丙种球蛋白等药物进行治疗，然而不良反应大，对部分患儿的疗效欠佳，使临床应用有限[2]。艾曲泊帕属于血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)受体激动剂，可通过结合TPO受体等途径促使血小板水平的提高，但对血小板聚集不会产生明显影响[3]。有研究发现，艾曲泊帕能够明显提高成年ITP患者的血小板水平，减少出血事件的发生[4]。为了明确艾曲泊帕对小儿ITP的治疗效果，本研究纳入ITP小儿44例，对此进行了分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入本院2018年9月至2020年12月收治的慢性ITP患儿44例，根据治疗方法的不同分为对照组和艾曲泊帕组。其中对照组24例，男15例，女9例，年龄6～12岁，平均(8.93±1.79)岁，病程8～134个月，中位病程56个月。艾曲泊帕组20例，男13例，女7例，年龄6～14岁，平均(8.82±1.86)岁，病程10～127个月，中位病程60个月。两组患儿年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。患儿家属均知情同意，本研究经本院医务科审核后进行。病例纳入标准：符合ITP诊断标准[5]，病程≥12个月；年龄6～14岁；血小板计数(PLT)<20×109/L。排除标准：肝肾功能不全；过敏性体质；治疗依从性差；伴感染性疾病；伴恶性肿瘤；伴其他自身免疫性疾病；继发性ITP；近期免疫抑制剂使用史。

1.2 治疗方法 对照组使用地塞米松(国药准字H41021924)进行静脉滴注，剂量为1 mg/kg，1次/d，丙种球蛋白(国药准字S19994004)400 mg/(kg·次)进行静脉滴注，1次/d，连续5 d。患儿PLT升至50×109/L时，口服泼尼松(国药准字H41021039，5 mg)进行维持治疗，剂量为1～1.5 mg/(kg·d)。艾曲泊帕组使用艾曲泊帕(国药准字H20170387)进行治疗，若患儿体重超过27 kg，50.0 mg/次，1次/d，若患儿体重低于27 kg，1.5 mg/(kg·次)，1次/d，随后根据治疗反应进行剂量调整，最大剂量应≤75 mg/d，并使用使患儿PLT≥50×109/L的最低剂量进行维持治疗。两组均持续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效标准：治疗后对两组疗效进行评价，评价标准[6]为完全反应：治疗后，患儿PLT水平超过100×109/L，同时无出血事件发生；部分反应：治疗后，患儿PLT水平超过30×109/L，同时至少为治疗前PLT水平的2倍；无效：治疗后，患儿PLT水平低于30×109/L，或者未超过治疗前PLT水平的2倍。

1.3.2 不同治疗时间的PLT水平变化：对两组治疗前，治疗2周、4周、8周的PLT水平进行比较。

1.3.3 起效时间和复发率： 比较两组的起效时间和复发率。其中起效时间为患儿PLT首次超过30×109/L或者高于治疗前PLT水平2倍的时间；复发定义为治疗后对两组患儿均随访3个月，在随访期间患儿PLT水平连续2次检测均低于30×109/L，或者低于治疗前PLT水平的2倍，或者发生出血事件。

1.3.4 免疫学指标：抽取两组治疗前和治疗后2周静脉血5 ml，离心后取血清，随后使用ELISA法测定患儿白细胞介素(IL)-2、IL-4和干扰素-γ(INF-γ)水平，试剂盒均购买自上海通蔚生物科技有限公司。

1.3.5 出血率：对两组治疗前后的出血率进行比较，根据WHO出血分级，分为0级(未出血)、1级(可见出血点)、2级(轻度出血)。

1.3.6 不良反应发生率：比较两组用药期间的不良反应发生率，包括肝损害、头痛、乏力、溶血性贫血、上呼吸道感染等。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 艾曲泊帕组的治疗有效率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2.2 两组不同治疗时间PLT水平变化 治疗前，两组的PLT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周、4周、8周，两组的PLT水平均呈明显上升趋势，其中艾曲泊帕组治疗2周、4周、8周的PLT水平均明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不同治疗时间PLT水平变化(×109/L)

2.3 两组起效时间和复发情况比较 两组的起效时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，艾曲泊帕组随访期间的复发率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组起效时间和复发情况比较

2.4 两组治疗前后免疫学指标比较 治疗前，两组的IL-2、IL-4和INF-γ水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组的IL-2和INF-γ水平均明显下降，IL-4水平均明显提高，其中艾曲泊帕组IL-2、IL-4和INF-γ水平变化明显优于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后免疫学指标比较(ng/L)

2.5 两组治疗前后出血情况比较 治疗前，两组的出血率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组的出血率均明显下降，其中艾曲泊帕组的出血率明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后出血情况比较[例(%)]

2.6 两组不良反应发生率比较 治疗期间，对照组肾脏损害2例，溶血性贫血3例，中性粒细胞减少3例，头痛4例，胃肠道不适5例，不良反应发生率70.83%(17/24)。艾曲泊帕组发生肝脏损害2例，胃肠道不适2例，头痛1例，上呼吸道感染3例，不良反应发生率为40.00%(8/20)。两组均经对症治疗后缓解或自行缓解，无患儿因不耐受停药。艾曲泊帕组的不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

ITP为临床常见的自身免疫性出血性疾病，儿童为高发群体，目前认为患儿机体免疫功能异常，引起抗血小板抗体水平提高，血小板破坏明显，导致PLT水平明显降低，使患儿在临床中表现为皮肤黏膜等的反复出血，严重者可引发颅内出血，危及患儿生命[7]。临床中对于慢性ITP的治疗目标为提高PLT水平，减少出血事件的发生。虽然人丙种球蛋白对慢性ITP具有一定的效果，但是属于血液制品，具有一定的临床应用风险，且由于个体差异等的影响，部分患儿疗效欠佳[8]。脾切除术为治疗慢性ITP的方法之一，然而属于有创治疗，且研究发现，其可增加败血症等术后并发症的发生风险[9]。近年来，艾曲泊帕由于能够通过促进巨核细胞成熟，提高ITP患者PLT水平，起效快，逐渐在临床中得到推广[10]。通过明确艾曲泊帕对ITP患儿的疗效及对患儿免疫学指标的影响，可为临床中ITP患儿的治疗提供参考。

本研究发现，两组的治疗有效率比较，差异无统计学意义，提示人丙种球蛋白和艾曲泊帕在对ITP的治疗中均具有良好的效果。其中人丙种球蛋白能够通过增加血浆IgG水平，阻碍血小板与巨噬细胞的相互作用，减少抗血小板抗体的形成，达到治疗ITP的效果[11]。艾曲泊帕可通过JAK/STAT通路促使人骨髓祖细胞水平的增加，并与TPO受体的跨膜区残基相互作用，达到增强巨核细胞活性的效果，进而促使PLT水平的提高[12]。此外，研究发现，艾曲泊帕还可通过对TPO所致细胞凋亡产生阻碍作用，进而达到增加血小板寿命的作用效果[13]。本研究发现，艾曲泊帕在不同治疗时间的PLT水平均明显高于对照组，提示艾曲泊帕在提高ITP患儿PLT水平中的效果更佳。

本研究发现，艾曲泊帕治疗ITP的复发率较高。有研究发现，在患者达到完全缓解后，可进行减量服用，包括每周服用3次、5次等方法，进而提高停药后的持续缓解时间[14]。目前认为，Th1/Th2失衡与ITP的发展密切相关，其中IL-2和INF-γ与Th1相关，IL-4与Th2相关[15]。本研究发现，艾曲泊帕组治疗后IL-2、

INF-γ、IL-4水平改善更为明显，提示艾曲泊帕更加有利于患儿Th1/Th2失衡的改善。这可能是由于丙种球蛋白虽然可通过阻碍机体对自身抗原的刺激作用以及降低血小板抗体水平，改善机体免疫功能，但是属于被动免疫，半衰期短，仅能短时间内增强机体免疫功能，长期反复使用还可影响治疗效果，进而使对患儿免疫功能的改善效果有限[16-17]。艾曲泊帕能够促进淋巴细胞水平的提高，改善机体体液免疫和细胞免疫功能，抑制树突状细胞分化，进而达到良好的免疫调节效果[18-19]。但是关于艾曲泊帕对机体免疫功能的影响机制仍需进一步研究。

本研究发现，艾曲泊帕组治疗后出血率明显低于对照组,艾曲泊帕组患儿治疗期间不良反应发生率明显低于对照组。有报道发现，艾曲泊帕在小儿ITP治疗中仅出现轻中度不良反应，患儿耐受性好，这与本研究结果相似[20]。

综上所述，艾曲泊帕治疗小儿慢性ITP的疗效确切，安全性好，在降低出血风险、改善机体免疫功能方面的效果更佳，但是停药后复发率高。关于艾曲泊帕在临床中的应用仍需进一步研究。