姜志妮 牛云飞 方朝晖
(1 安徽中医药大学研究生院2019 级硕士研究生 合肥230038;2 安徽中医药大学第一附属医院 合肥230038)
糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN)是指糖尿病患者出现周围感觉神经与运动神经功能障碍,是糖尿病常见的慢性并发症之一,是诱发糖尿病足甚至致残的主要因素[1]。DPN 的发生与糖尿病病程有着密切的关系,病程越长发生率越高[2]。DPN 患者临床表现多样,早期表现为四肢对称性疼痛,以刺痛、烧灼痛、钝痛、刀割样痛、胀痛多见,麻木、灼热或冷凉、蚁行感、踏棉花感等,晚期则出现肌萎缩、肌无力、足部感染、溃疡、坏疽,甚至需要截肢治疗。DPN 归属于中医学“痿痹、筋痹、血痹、肢痹、脉痹”等范畴[3]。DPN 发病机制复杂,具体机制尚不清楚,有学者认为可能与高血糖代谢异常诱导慢性炎症反应有关[4]。炎症在DPN 发病中起重要作用,DPN 患者炎症水平明显增高[5]。DPN临床治疗主要针对糖尿病代谢异常与营养神经治疗。中医药治疗DPN 具有一定的优势[6]。前期研究显示,采用益气活血通络法治疗DPN 能缓解患者肢体症状,改善血糖,有效恢复神经传导功能,具有较好临床疗效[7~9]。本研究观察益气活血通络方(芪归糖痛宁颗粒)治疗气虚血瘀型DPN 患者临床疗效和安全性,以及对患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素 -10(IL-10)、CD40、CD40L 水平的影响。现报道如下:
1.1 一般资料 选取 2019 年 1 月 ~2020 年 12 月在安徽中医药大学第一附属医院门诊与住院治疗的DPN 患者90 例,按照随机数字表法分为治疗组与对照组,各45 例。治疗组男23 例,女22 例;年龄(54.60±5.20)岁;病程(11.60±3.40)年;糖化血红蛋白(HbA1c)为(6.75±0.67)%。对照组男 24 例,女 21例;年龄(56.70±7.60)岁;病程(10.80±3.80)年;HbAlc(6.92±0.73)%。两组一般资料比较,无显著性差异(P>0.05),具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,受试者对研究方案知情并签署知情同意书。
1.2 诊断标准
1.2.1 糖尿病诊断标准[10]按中华医学会糖尿病学分会推荐中国人群参照WHO(1999 年)糖尿病诊断标准诊断。
1.2.2 DPN 诊断与排除标准[1]参照2017 年版《中国 2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》。诊断标准:(1)明确的2 型糖尿病病史。(2)诊断糖尿病性神经病变。(3)临床症状和体征具有DPN 的一致表现。有疼痛、麻木、感觉异常等临床症状者,踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉5 项检查中任1 项异常临床诊断为DPN;无临床症状者,以上5 项检查中任意2 项异常,临床诊断为DPN。排除标准:(1)其他病因引起的神经病变,如脑梗死、格林-巴利综合征、干燥综合征、腰椎病变,严重动静脉血管性病变等。(2)肾功能不全引起代谢性毒物神经损伤。(3)药物引起神经毒性损伤。
1.2.3 气虚血瘀证诊断标准[3,11]参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》与2016 年版《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南》。主症四肢无力麻木,感觉异常,肢末疼痛感下肢多见,多为刺痛,夜间明显,气短少言,神疲倦怠;次症动则汗出,腹泻或便秘,小便频数,口干多饮,舌质淡暗,或有瘀点,苔薄白,脉细涩。主症加2 项以上(含2 项)次症,参照舌脉即可判定为气虚血瘀证。
1.3 纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合2 型糖尿病诊断标准;(2)符合 DPN 诊断与排除标准;(3)中医辨证判定为气虚血瘀证。排除标准:(1)年龄不满18 周岁或超过80 岁者;(2)有其他严重疾病,如恶性肿瘤、严重心脑血管疾病患者;(3)精神疾病患者;(4)近l 个月内发生糖尿病酮症酸中毒,或严重感染,或3 次及以上糖尿病昏迷史患者;(5)过敏体质及对治疗药物过敏者,妊娠及哺乳期妇女;(6)主动要求退出试验及失访脱落患者。
1.4 治疗方法 两组患者常规处理为适当运动、控制饮食等一般生活方式干预,联合糖尿病健康教育及西药降糖治疗。控制血糖血压,其中空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L,餐后 2 h 血糖(2 h PG)<10 mmol/L,HbA1c≤7.5%,血压<140/90 mm Hg。对照组:常规处理的基础上加用甲钴胺片(国药准字H20052207)口服治疗,0.5 mg/次,1 d 3 次。治疗组在对照组基础上,给予益气活血通络方口服治疗。益气活血通络方为颗粒剂,为院内制剂,方药组成:黄芪 30 g、当归 12 g、生地黄 12 g、葛根 12 g、鸡血藤15 g、延胡索 9 g。1 剂 /d,2 次 /d,每次 200 ml。两组连续治疗12 周。
1.5 观察指标 对比两组临床疗效,治疗前后神经传导速度、多伦多临床评分系统(TCSS)评分,血清TNF-α、IL-10、CD40、CD40L 水平及不良反应发生情况。神经传导速度测定[12]:采用肌电诱发电位仪(日本光电工业株式会社生产,型号:MEB-9300)检测患者主侧正中神经和腓总神经的运动神经传导速度(MCV)、感觉神经传导速度(SCV)。TCSS 评分[13]:TCSS 对患者神经症状、神经反射与感觉功能3 个维度进行评分,总分19 分,按计分进行神经损伤等级评定,分别为无症状0~5 分;轻度损伤6~8 分;中度损害9~11 分;重度损伤12~19 分。血清TNF-α、IL-10、CD40、CD40L 水平检测:患者空腹抽取肘静脉血3 ml,分离血清,利用ELISA 法检测血清TNF-α、IL-10、CD40、CD40L 含量。临床疗效评价:参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]进行疗效分级判定,临床痊愈,中医症状、体征消失或基本消失,积分比≥95%,具体表现为四肢疼痛或麻木症状、感觉异常有显著缓解,基本趋于正常,MCV 和SCV 较治疗前增加超过5 m/s 或达到正常水平;显效,中医症状、体征均有明显改善,积分比≥70%,具体表现为四肢疼痛或麻木症状、感觉异常有较大缓解,MCV 和 SCV 较治疗前增加小于 5 m/s;有效,中医症状、体征均有改善,积分比≥30%,具体表现为四肢疼痛或麻木症状、感觉异常稍有减轻但不明显,MCV 和SCV 较治疗前无明显变化;无效,中医症状、体征均无明显改善,甚或加重,积分比<30%,具体表现为四肢疼痛或麻木症状、感觉异常均无任何改善。中医证候积分比=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。不良反应发生情况:检测患者血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能及心电图,记录用药期间出现的不良反应。
1.6 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用()表示,采用t检验;计数资料用%表示,采用χ2检验。以P<0.05 表示差异有统计学意义。
2.1 两组临床疗效比较 治疗后,治疗组总有效率为91.1%,高于对照组的73.3%,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表 1。
表1 两组临床疗效比较[例(%)]
2.2 两组神经传导速度比较 与治疗前比较,两组治疗后正中神经、腓总神经的MCV、SCV 显著增加,且治疗组增加更为明显(P<0.05)。见表2。
表2 两组神经传导速度比较(m/s,)
表2 两组神经传导速度比较(m/s,)
注:与本组治疗前比较,#P<0.05;与对照组比较,*P<0.05。
SCV正中神经 腓总神经治疗组对照组组别 n 时间 MCV正中神经 腓总神经45 45 45 45治疗前治疗后治疗前治疗后37.5±3.8 47.4±3.9*#37.9±3.5 41.9±4.8#35.1±3.1 45.3±3.5*#36.0±3.3 40.3±3.9#35.3±3.2 44.6±2.3*#34.8±3.1 39.5±3.6#30.4±3.2 39.4±3.4*#29.8±3.4 34.4±3.1#
2.3 两组TCSS 评分比较 与治疗前比较,两组治疗后TCSS 评分降低,且治疗组降低更为明显(P<0.05)。见表 3。
表3 两组TCSS 评分比较(分,)
表3 两组TCSS 评分比较(分,)
注:与本组治疗前比较,#P<0.05;与对照组比较,*P<0.05。
组别 n 治疗前 治疗后治疗组对照组45 45 10.3±2.7 10.9±3.0 5.2±1.7*#7.1±2.1#
2.4 两组血清TNF-α、IL-10、CD40 及 CD40L 水平比较 与治疗前比较,两组治疗后血清TNF-α、CD40、CD40L 水平均下降,且治疗组下降更为明显(P<0.05)。与治疗前比较,两组治疗后血清IL-10水平均上升,且治疗组上升更明显(P<0.05)。见表4。
表4 两组血清 TNF-α、IL-10 及 CD40/CD40L 水平比较()
表4 两组血清 TNF-α、IL-10 及 CD40/CD40L 水平比较()
注:与本组治疗前比较,#P<0.05;与对照组比较,*P<0.05。
CD40L(ng/ml)治疗组对照组组别 n 时间 TNF-α(ng/L)IL-10(ng/L)CD40(ng/L)45 45 45 45治疗前治疗后治疗前治疗后49.8±5.6 24.4±3.8*#49.5±5.9 40.3±5.0#28.5±4.1 78.2±8.7*#33.5±6.1 56.9±7.0#44.6±3.7 12.3±2.1*#49.0±3.8 22.3±3.1#37.6±4.3 18.3±2.7*#38.2±4.4 26.3±4.1#
2.5 两组不良反应发生情况比较 治疗过程中,治疗组出现3 例腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应,数天后自行缓解。两组患者治疗期间肝功能、肾功能、心电图均正常,未出现明显的不良反应。
糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一,具有病程长、发病率高且发病隐匿的特点,其中30%~40%患者处于无症状阶段[14]。DPN 患者的临床典型特征为四肢远端感觉、运动神经功能障碍,出现麻木、疼痛、灼热或发凉、肌无力等症状,对患者的生活质量产生严重影响。目前,DPN 的治疗是个棘手的问题,缺乏特异性的治疗方法,主要以抗氧化应激药物、醛糖还原酶抑制剂、神经营养与修复、改善微循环制剂等药物为主,其中甲钴胺(甲基维生素B12)具有神经营养与修复作用,被作为DPN 治疗的常规用药[14]。DPN 为中医消渴病之变证,主要病机为本虚标实,以气阴两虚为本,痰浊瘀血为标,血瘀贯穿始终[15]。气虚血瘀证是DPN 的主要证型[3],中医证候流行病学资料显示,在证型分布中气虚血瘀型>阴虚血瘀型>痰瘀阻络型[16~17]。本研究结合临床经验,在糖尿病常规治疗的基础上以益气活血通络方治疗气虚血瘀型DPN 患者,总有效率91.1%,能增加患者神经传导速度,降低TCSS 评分,临床效果优于单用甲钴胺,且安全性较好。益气活血通络方以黄芪为君药,补益脾气,以显益气行血、去瘀通络之功;葛根升阳生津止渴,当归、生地黄助黄芪补气生血行血,化瘀不伤血,共为臣药;鸡血藤活血补血,延胡索活血化瘀、行气止痛,共为佐药。诸药合用,气血同治,益气活血、通络止痛。
DPN 的发病机制尚不完全清楚,目前研究主要认为慢性炎症反应在DPN 发生发展中具有重要作用,DPN 患者血浆中细胞致炎因子明显增高[4~5]。TNF-α 是炎症反应中重要的促炎细胞因子。DPN 患者TCSS 评分与血浆促炎因子TNF-α 水平呈正相关[18]。IL-10 是具有免疫调节作用和抗炎的抗炎细胞因子,较健康人群,糖尿病血管病变患者血清IL-10 水平降低[19],IL-10 的水平与DPN 严重程度呈负相关。因此 TNF-α 水平的增加、IL-10 水平的降低与 DPN 的发病密切相关[20]。CD40 与其配体CD40L 是炎症和免疫反应中重要的信号转导分子,是细胞因子网络的上游环节,能够调节多种炎症细胞。CD40L 可激活T 细胞,促进炎症进程,能够调节巨噬细胞、T 细胞与B 细胞的相互作用,能促进致炎因子与抑制致炎因子表达[21]。2 型糖尿病(T2DM)患者 CD40 高表达被认为是高血糖、促炎症反应、血栓形成状态与颈动脉粥样硬化形成之间的纽带[22]。研究显示,DPN患者腓肠神经微血管和神经组织中CD40 表达增加,CD40 反映是糖尿病微血管病变、周围神经严重程度的关键分子[23]。
本研究中,益气活血通络方治疗的气虚血瘀型DPN 患者血清 TNF-α、CD40、CD40L 水平显著下降,血清IL-10 水平上升。药理研究表明,益气活血通络方能改善大鼠DPN 症状,其机制与调控复杂的炎症介质网络有关,能抑制高糖诱导大鼠背根神经节细胞IL-1、TNF-α 水平升高,降低糖尿病模型动物的血清 TNF-α 和 IL-1 水平[24~26]。另外,本研究表明益气活血通络方对抑炎因子IL-10 具有升高作用,显示出益气活血通络对致炎因子网络具有双向调节作用。然而,益气活血通络方调节炎症网络治疗DPN 的具体机制,仍需进一步的研究,如CD40、CD40L 处于炎症网络的上游,益气活血通络方对致炎因子网络双向调节作用是否与CD40、CD40L 相关尚不明确。
综上所述,益气活血通络方治疗气虚血瘀型DPN 患者疗效确切、安全性较好,能降低患者血清TNF-α、CD40、CD40L 水平,升高患者血清 IL-10 水平,对致炎因子网络有双向调节作用。益气活血通络方治疗DPN 抑制炎症反应具体机制需要进一步探讨。