美金刚联合丁苯酞治疗阿尔茨海默病的临床研究

赵伟

（山东省聊城市第四人民医院 聊城252000）

阿尔茨海默病是一种导致大脑细胞退化的疾病，是导致痴呆的主要原因，可造成患者记忆减退、社交困难、行为异常、认知障碍等，突出表现是思维能力下降和个人日常活动的独立性下降[1]。血管性危险因素是老年人记忆力减退的重要原因，相当一部分阿尔茨海默病患者脑内存在脑血管病理改变[2~3]。美金刚、丁苯酞因其可有效改善脑血管缺血缺氧症状，已广泛应用于缺血性脑血管病治疗。美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，目前用于阿尔茨海默病的治疗，在改善认知功能方面效果较佳，但不能改善行为障碍，而且不能很好地耐受，单用美金刚治疗的停用率很高。丁苯酞具有重建微循环、保护线粒体功能、抑制氧化应激、抑制神经元凋亡等一系列药理机制，能用于阿尔茨海默病、血管性痴呆等神经系统疾病治疗。本研究以美金刚治疗为对照，分析美金刚联合丁苯酞对阿尔茨海默病患者脑血管病理情况、行为和认知情况的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机数字表法将山东省聊城市第四人民医院2018 年3 月~2019 年3 月收治的阿尔茨海默病患者100 例分为对照组和观察组，每组 50 例。观察组男 34 例，女 16 例；身高162.46~180.84 cm，平均（169.46±5.35）cm；体质量52.15~83.36 kg，平均（70.21±7.35）kg；年龄 60~81岁，平均（68.82±6.37）岁；病程2~13 年；平均（8.62±3.25）年；文化程度：初中及以上 18 例，初中以下32 例。对照组男33 例，女 17 例；身高161.73~182.36 cm，平均（170.34±5.03）cm；体质量50.35~83.95 kg，平均（70.38±7.73）kg；年龄 61~83岁，平均（68.67±6.18）岁；病程2~12 年，平均（8.70±3.19）年；文化程度：初中及以上17 例，初中以下33 例。两组一般资料比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》[4]中阿尔茨海默病诊断标准；经头颅MRI 或CT 显示脑室系统扩大、海马结构缩小、颞叶明显萎缩、皮质白质病灶或萎缩；年龄60~85 岁；签署知情同意书。（2）排除标准：血管性痴呆或其他脑器质疾病、物理化学因素引起的痴呆者；抑郁症引起的假性痴呆者；存在脑外伤或其他精神障碍者；精神发育迟滞者；存在严重肝肾功能不全者；长期吸烟、酗酒者；近半年内发生脑血管严重创伤或大手术史者。

1.3 治疗方法 对照组采用美金刚治疗，观察组采用美金刚+丁苯酞治疗。盐酸美金刚片（国药准字H20130086）：治疗第1 周的剂量为每日5 mg（半片，晨服），第 2 周每日 10 mg（每次半片，每日 2 次），第3 周每日 15 mg（早上服 1 片，下午服半片），第 4 周开始以后每日20 mg（每次1 片，每日2 次）。丁苯酞：口服0.2 g 丁苯酞软胶囊（国药准字H20050299），3 次 /d，连续治疗 12 周。

1.4 观察指标 （1）分别于治疗前及治疗12 周后采集两组空腹静脉血5 ml，采用硝酸还原酶法检测一氧化氮（NO）水平，采用双抗体夹心法检测血管内皮生长因子（VEGF）水平。（2）日常生活能力：采用日常生活能力量表（ADL）评估，包括上下楼梯、上厕所、控制大小便等10 个项目，总分100 分，得分越低表示日常生活能力越差。（3）简易智力状态检查量表（MMSE）评分：分数范围12~24 分，得分越高表示认知功能越强。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VEGF 及NO 水平对比 观察组治疗后VEGF 及 NO 水平高于对照组（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组 VEGF 及 NO 水平对比（ng/L，）

表1 两组 VEGF 及 NO 水平对比（ng/L，）

NO治疗前 治疗后观察组对照组组别 n VEGF治疗前 治疗后50 50 tP 416.35±110.46 414.73±110.30 0.073 0.942 564.36±120.84 453.63±114.46 4.704 0.000 40.35±5.07 40.83±5.25 0.465 0.643 50.46±5.36 43.35±5.31 6.664 0.000

2.2 两组ADL 评分对比 两组治疗后ADL 评分均上升，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组ADL 评分对比（分，）

表2 两组ADL 评分对比（分，）

组别 n观察组对照组50 50 21.888 16.439 0.000 0.000 tP治疗前 治疗后 t P 29.36±7.25 29.72±7.31 0.247 0.805 81.32±15.14 70.68±16.03 3.412 0.001

2.3 两组MMSE 评分对比 两组治疗后MMSE 评分均上升，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组MMSE 评分对比（分，）

表3 两组MMSE 评分对比（分，）

组别 n观察组对照组50 50 6.844 3.170 0.000 0.002 tP治疗前 治疗后 t P 16.14±5.32 16.23±5.25 0.085 0.932 22.73±4.25 19.35±4.57 3.830 0.000

3 讨论

阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，可由免疫系统疾病、头部外伤、遗传、癫痫等多种因素引起，具有发病隐匿、进展缓慢、发病率高等特点[5]。血管内皮功能障碍是阿尔茨海默病发生的血管性危险因素，由于血脑屏障的通透性提高造成β 淀粉样蛋白积聚于血管平滑肌，而β 淀粉样蛋白可诱导VEGF沉积，造成VEGF 水平下降，引起机体脑血管退变，导致神经元细胞损伤，从而造成认知功能障碍。阿尔茨默病常造成患者记忆障碍、行为改变、认知功能下降、失语等症状，对其日常生活造成严重影响[6]。

阿尔茨海默病目前一般通过药物治疗，其中美金刚是一种非竞争性谷氨酸受体拮抗剂，被用来减缓与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病有关的神经毒性，阻断谷氨酸受体，防止谷氨酰胺受体过度激活，同时允许正常活动。美金刚可通过抑制机体内谷氨酸浓度的病理性升高，维持去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质平衡，从而促使中枢神经递质恢复平衡。美金刚还可通过提高边缘皮质的脑源性营养因子浓度，起到保护神经元细胞的作用，从而促进患者恢复[7~8]。丁苯酞是我国公认的治疗缺血性脑卒中的合成化合物，也是目前广泛应用于缺血性脑血管病治疗的药物，对阿尔茨海默病具有较好的疗效，能发挥多种作用，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗血栓、保护线粒体等[9]。丁苯酞可通过阻滞高度磷酸化进程，降低β 淀粉样蛋白毒性，保护神经元；还可通过增加VEGF 表达，加快缺血区血管生成，从而减轻炎症反应并有效清除β 淀粉样蛋白，促进患者认知功能恢复；通过改善脑部缺血缺氧和微循环，提高脑血管储备。此外，丁苯酞可通过抑制海马中胶质纤维酸性蛋白表达，保护机体神经血管单元[10]。因此，美金刚联合丁苯酞可维持患者神经递质平衡，改善脑部微循环，保护神经元，从而改善患者认知及行为，提高其ADL 评分、MMSE 评分。本研究结果显示，治疗后，观察组VEGF、NO 水平及ADL、MMSE 评分高于对照组（P＜0.05），提示美金刚联合丁苯酞可改善阿尔茨默病患者VEGF 及NO水平，提升 ADL 评分、MMSE 评分。

综上所述，美金刚联合丁苯酞可改善阿尔茨默病患者VEGF 及NO 水平，提高日常生活能力及认知功能。