慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中医证型结合嗜酸性粒细胞分层的临床意义

李小红 沈晓飞 闫雪

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.杭州市富阳区中医院

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，以持续呼吸道症状和气流受限为特征，其发病机制与气道和（或）肺泡对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定义为COPD患者呼吸症状急性恶化，导致需要额外治疗[1]。COPD具有明显异质性，这种异质性表现在急性加重的病因、临床表现、病情严重程度、对治疗的反应以及预后等方面的明显差异[2-3]。业内一直致力于研究可以预测或影响COPD发生、预后的生物标志物[4]。近几年研究发现，外周血嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）可以用作疾病的表型分型依据、疾病急性加重的危险因素、糖皮质激素应用和预后的评价指标，并已成为研究热点[5]。

COPD多属于中医“喘证”“肺胀”等范畴。《诸病源候论·咳逆短气候篇》所述本病为“肺虚为微寒所伤，则咳嗽。嗽则气还于肺间，则肺胀，肺胀则气逆。而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆短乏气也”[6]。病变首先在肺，继则影响脾肾，后期病及于心。病理因素主要为痰浊和血瘀，且可相互影响。痰的产生病初由肺气郁滞，脾失健运，津液不化而成，渐因肺虚不能化津，脾虚不能转输，肾虚不能蒸化，痰浊潴留，喘咳持续难已。久而痰从寒化则成饮，若复感风寒，则可形成外寒内饮之证。痰郁化热或感受风热，则可形成痰热证。痰浊蕴肺，病久势深，肺气郁滞，不能治理调节心血的循行，“心主血脉”，营运过劳，心阳心气虚衰，无力推动营血，心脉瘀阻。正虚积损互为因果，终致肺之形气俱损，呈持续进展而恢复困难[7]。AECOPD以痰（痰热、痰浊）、瘀及其互阻的实证为主并兼有正虚，常见风寒袭肺、外寒内饮、痰热壅肺、痰浊阻肺以及痰蒙神窍等证型[8]。

中医辨证论治注重宏观、整体地把控患者的病情，结合现代医学实验室相关生物标志物等微观指标，能够更好地识别AECOPD的异质性，从而能够制定更为精准的个体化治疗方案。本文回顾性分析了杭州市富阳区中医院呼吸内科226例AECOPD住院患者的临床资料，尝试探讨AECOPD的三种不同证型（风寒袭肺证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证）与血EOS计数分层的内在联系及临床意义，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2016年1月1日至2019年7月31日期间入住杭州市富阳区中医院呼吸内科的AECOPD患者237例，共5种证型（风寒袭肺证、外寒内饮证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证以及痰蒙神窍证），因外寒内饮证（7例）及痰蒙神窍证（4例）病例数过少，予以剔除，最后共选取3种证型226例患者。

纳入标准：（1）符合《AECOPD诊治中国专家共识（2017年更新版）》[9]中普通病房住院收治标准；（2）年龄≥40岁，性别不限；（3）入院0～2d内有血常规、超敏C反应蛋白（hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP）以及肺部计算机断层扫描（computerized tomography，CT）检查资料。

排除标准：（1）合并肺炎、肺结核、支气管扩张、间质性肺炎、肺癌、支气管哮喘、过敏性疾病、嗜酸性粒细胞增多症、血液系统相关疾病以及寄生虫感染等嗜酸性粒细胞增高相关疾病的患者；（2）需长期口服糖皮质激素治疗及院前48h内口服或静脉使用糖皮质激素的患者；（3）入院2d内上述检查资料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 中医辨证分型 辨证分型标准参考2019版《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[8]，分为风寒袭肺证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证三种证型，共226例患者。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 白细胞（white blood cell，WBC）计数 采用迈瑞BC-6800全自动血细胞分析仪检测标本中的WBC计数及EOS的分类计数，我院WBC计数参考范围为（3.97～9.15）×109/L。 Yun等[10]选取COPD Gene研究中的1 553位GOLD 2～4级的COPD患者，发现血EOS计数以300个/μL作为阈值时，预测COPD急性加重频率的敏感性和特异性最高；王红梅等[11]研究发现根据该阈值选择治疗方案，有助于降低治疗失败率，减少急性加重患者皮质类固醇的总暴露量和药物相关的不良反应（如肺炎、高血糖等）。将三种中医证型患者进行EOS计数分层，EOS≥300个/μL为高水平组，EOS＜300个/μL为低水平组。

1.2.2.2 hs-CRP水平 采用上海奥普全自动特定蛋白分析仪和CRP定量检测试剂盒（胶体金法）检测hs-CRP水平，正常范围0～10mg·L-1，＞10mg·L-1为异常。

1.2.2.3 再入院率 为出院后1年内再次因急性加重入院的患者比例。

1.3 统计学分析 应用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验或精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的一般资料比较 入选的226例AECOPD患者分为3种证型，其中男性153例、女性73例，年龄51～94岁，平均（78.2±9.9）岁。三组患者的性别、年龄、疾病严重程度及病程等基线资料的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 见表1。

表1 三组患者的一般资料比较

2.2 不同外周血EOS水平的AECOPD患者中医证型构成比较 入选的226例AECOPD患者，包括痰热壅肺证103例、痰浊阻肺证81例及风寒袭肺证42例；外周血EOS≥300个/μL的患者共51例，其中痰热壅肺证24例、痰浊阻肺证21例以及风寒袭肺证6例；痰热壅肺证和痰浊阻肺证患者外周血EOS≥300个/μL的比例高于风寒袭肺证（P＜0.05）；而两者EOS＜300个/μL者的比例均低于风寒袭肺证（P＜0.05）；痰热壅肺证、痰浊阻肺证患者外周血EOS≥300个/μL和EOS＜300个/μL各自所占比例相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同外周血EOS水平的AECOPD患者中医证型构成比较

2.3 不同EOS水平的三种证型AECOPD患者hs-CRP水平和WBC计数比较 三种证型EOS≥300个/μL的AECOPD患者hs-CRP水平和WBC计数均低于同证型＜300个/μL者（P＜0.05，P＜0.01）；痰热壅肺证EOS≥300个/μL的AECOPD患者hs-CRP水平和WBC计数均明显高于痰浊阻肺证和风寒袭肺证EOS≥300个/μL的患者（P＜0.05，P＜0.01）。 见表3。

表3 不同EOS水平的AECOPD患者hs-CRP水平和WBC计数比较

2.4 不同EOS水平的三种证型AECOPD患者平均住院天数比较 三种证型AECOPD患者中，外周血EOS≥300个/μL患者的平均住院天数均短于同一证型EOS＜300个/μL者（P＜0.05）。 见表4。

表4 不同EOS水平的AECOPD患者平均住院天数比较

2.5 不同EOS水平的三种证型AECOPD患者1年内再入院情况比较 痰热壅肺证，EOS≥300个/μL患者再入院率低于EOS＜300个/μL者（P＜0.01）。 痰浊阻肺证，EOS≥300个/μL患者再入院率高于EOS＜300个/μL（P＜0.01）。 风寒袭肺证，EOS≥300个/μL患者再次入院率低于EOS＜300个/μL（P＜0.05）。 见表5。

表5 不同EOS水平的AECOPD患者再入院情况比较

3 讨论

诱发AECOPD的因素很多，其中气管-支气管感染为最主要的原因，空气污染和理化刺激等也可导致COPD急性加重，仅有少数患者原因不明。既往认为COPD患者的气道炎症以中性粒细胞和CD8+T细胞升高为特征，近来发现约三分之一的COPD患者外周血和支气管肺泡灌洗液中EOS计数升高，存在EOS介导的气道炎症[12]。外周血EOS计数能够反映患者的气道EOS水平，研究证实在一部分中重度COPD患者中，外周血EOS计数超过300个/μL是发生急性加重的重要危险因素[10]。外周血EOS计数增高不仅可预测COPD急性加重的发生，还可作为吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）疗效的评价指标[13]。此外，外周血EOS计数检测方便，在基层医疗机构也能够广泛开展，可重复性强，因此以EOS为生物标志物，对COPD患者进行危险分层，或者将EOS计数作为用药的参考指标，在临床上可能有较高的价值[14]。

中医辨证分型在一定程度上反映了AECOPD的临床异质性，有学者报道痰热郁肺型AECOPD患者的WBC计数及中性粒细胞比例显著高于其他证型，阳虚水泛型的二氧化碳分压 （partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）显著高 于其他证型[15-16]。杨翠等[17]复习文献后认为，外寒内饮型患者AECOPD表现为咳逆喘满，咯痰量多，稀白呈泡沫状，面色青，周身酸痛、头痛、畏寒、无汗，可伴有发热及类似上感的症状，血常规WBC计数通常不高而淋巴细胞计数增高，更接近病毒感染诱发的COPD急性加重；痰浊阻肺型则表现为咳喘，咯痰色白黏腻呈泡沫状，畏风易汗、纳少、乏力，类似于理化因素刺激或病毒合并细菌感染后的COPD急性加重；痰热郁肺型表现为咯黄黏痰，伴发热、白细胞计数增高，当属细菌真菌感染引起COPD急性加重。然而，AECOPD的中医证型与EOS分层之间的内在联系以及临床意义鲜有文献报告。

本研究发现，痰热壅肺证和痰浊阻肺证AECOPD患者中约25%外周血EOS≥300个/μL，而风寒袭肺证仅有15%左右。痰热壅肺证患者hs-CRP水平和WBC计数都明显增高，痰浊阻肺证患者两者均在正常范围，风寒袭肺证则hs-CRP水平稍增高，WBC计数正常。这些结果提示，尽管这三种证型的患者EOS都增高，但诱发AECOPD的原因可能并不相同，痰热壅肺证可用细菌或真菌感染合并EOS炎症来解释，而痰浊阻肺证的这部分患者倾向于理化因素导致的气道EOS炎症加重，风寒袭肺证则更符合病毒感染合并气道EOS炎症的临床特点。Kolsum等[18]报道，AECOPD患者下呼吸道微生物聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测阳性者外周血EOS水平较低，本研究发现三种证型中EOS＜300个/μL的患者，hs-CRP水平和WBC计数均增高，提示感染是诱发低外周血EOS患者急性加重的主要原因。

本研究中，三种证型中EOS≥300个/μL的患者平均住院天数均较同一证型EOS＜300个/μL的患者缩短，这可能与AECOPD患者普遍接受全身或吸入性糖皮质激素治疗有关。Sivapalan等[19]研究发现，血EOS≥300个/μL的AECOPD患者对糖皮质激素治疗反应更敏感。此外，本研究还提示，痰浊阻肺证患者中EOS≥300个/μL的患者hs-CRP水平和WBC计数均正常，这部分患者1年内的再入院率高于同证型EOS＜300个/μL者，这可能与气道EOS炎症容易为理化因素诱发和加重有关；然而痰热壅肺证患者中则以EOS＜300个/μL者再入院率较高。对于不同证型的差异，笔者认为，痰热壅肺证AECOPD患者不论EOS水平高低，hs-CRP水平和WBC计数均增高，提示感染是痰热壅肺证患者急性加重的最主要诱因，由此导致该证型患者再入院率更高。美国国家自然科学委员会报道的一项为期15年的前瞻性研究提示，呼吸道病原体可在人体下呼吸道中定植并造成感染，流感嗜血杆菌是其中最常见的致病菌，可在COPD患者的下呼吸道中持续生存长达1 422d，并导致炎症，引起肺功能受损和组织损伤，反复急性加重，最终导致进行性肺功能丧失[20]。也有文献报道，血EOS升高与COPD急性加重频率并无明显关联[21]。这一完全不同的结果可能与不同研究入组患者既往的急性加重病史不同有关[22]。笔者认为在细菌、真菌等感染诱发的急性加重事件中，血EOS计数对急性加重风险的预测价值或许不同，对于不同的急性加重病因或不同的人群，血EOS计数阈值的选择有待进一步研究。

综上所述，本研究提示不同外周血EOS水平的AECOPD患者在三种证型中的分布有一定规律，且中医辨证分型结合外周血EOS分层分析、hs-CRP和WBC等炎症指标，有助于AECOPD病因的识别、初始治疗方案的选择以及再次入院风险的判断。但本次临床观察仍然存在着一定的局限性和不足，例如病例样本数较小，病例来源单一，而且部分证型病例数太少不能入组，导致证型不全面等，进一步研究将扩大样本量，尽力开展多中心合作研究，深入探讨AECOPD的中医证型与外周血EOS分层的关系。