茚达特罗/格隆溴铵和长效β2受体激动剂/长效M受体阻滞剂治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期有效性及不良反应发生Meta分析

马俊彦，魏永梅，王登本，李 阳，刘美芳，高 颖，李建英，李东繁

(1.西安市中心医院呼吸与危重症医学，陕西 西安710004;2.延安大学医学院，陕西 延安716000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺)是一种以持续的呼吸道症状和气流受限为主要特征的可预防和可治疗的常见疾病，这是气道和(或)肺泡异常应激所致的，与肺部对粉尘颗粒或有害气体的异常炎症反应有关[1]。慢阻肺主要的临床症状是咳嗽、咳痰、气喘、胸闷和呼吸困难。肺功能检查可确定是否存在有明显气流受限，吸入支气管舒张后，FEV1/FVC<70%表明存在持续性气流受限[2]。根据患者病程发展情况，慢阻肺可分为急性加重期与稳定期。通常以起病急，呼吸系统症状严重，严重影响日常生活等为急性加重期；稳定期则是指有轻微或稳定的咳嗽、气短等症状。稳定期患者的主要治疗目标：①减轻当前症状(缓解临床症状、增加运动耐量、提高生活质量)；②降低未来急性加重风险(减轻疾病进展、减少急性加重风险、降低病死率)[2]。治疗包括药物治疗和非药物治疗,其中药物治疗的基石是支气管扩张剂。在GOLD指南推荐用药的历年变化中，随着临床更多循证证据进行不断更新，不断修改和增加相关内容与描述。对慢阻肺的推荐治疗也在不断变化，但支气管扩张剂在稳定期慢阻肺治疗中的重要作用仍是不变的[3]。支气管扩张剂通过松弛气道平滑肌来改善患者气流受限状况，进而缓解慢阻肺患者的临床症状，提升肺功能和降低急性加重地风险，可作为稳定期慢阻肺患者治疗的基础一线药物。

茚达特罗/格隆溴铵(IND/GLY)是一种治疗慢阻肺常用的长效双支气管扩张剂，能够有效提升患者的肺功能、减少急性加重次数、改善呼吸困难症状、提高生活质量，使慢阻肺患者临床获益显著。LABA/ICS是临床广泛应用于治疗慢阻肺的长效β2受体激动剂联合吸入糖皮质激素药物,可改善有反复急性加重风险的慢阻肺患者的肺功能和健康状况，减少慢阻肺急性加重次数,常用于外周嗜酸细胞>300 μl以及反复急性加重的慢阻肺患者[4]。本篇Meta分析旨在对比IND/GLY和LABA/ICS两种药物在慢阻肺稳定期治疗中的有效性及不良反应发生率,为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机检索Pub Med，中国知网，万方等数据库，以 “(COPD or chronic obstructive lung disease)and (indacaterol/glycopyrronium or QVA149 or IND/GLY ) ”为英文检索词 以 “慢性阻塞性肺疾病”“茚达特罗/格隆溴铵 ”“随机对照研究”为中文检索词。上述均无语言及时间限制。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准:①研究周期不少于4周、试验方法是IND/GLY治疗与LABA/ICS治疗对比的随机对照试验；②研究对象为年龄≥40岁，无性别限制，GOLD指南分级中-重慢阻肺稳定期患者[5]；③纳入研究结果指标至少满足下列中的一条：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分、药物不良反应。

1.2.2 排除标准(满足下列一条即排除):①不是随机对照研究；②重复报道的文献、综述、系统评价等；③研究缺失信息，无法获取原始数据；④研究结果指标未包括:FVC、FEV1、SGRQ评分、药物不良反应。

1.3 数据提取 两位研究者通过阅读文献标题与摘要进行初筛，然后进一步阅读全文，最终确定纳入的文献，进行数据提取。

1.4 质量评价 采用Cochrane评价系统对纳入的文献进行综合评价。评价指标包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法；④结局指标的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5 统计学方法 使用Revman5.4软件进行提取数据的Meta分析,计数资料采用相对危险度(Risk Ratio，RR)为效应指标,区间估计采用95%可信区间(95%CI)，计量资料采用均数差(Mean difference,MD)为效应

指标,区间估计采用95%可信区间(95%CI)。当P<0.05时，说明差异具有统计学意义。对纳入文献进行异质性检验,当P≥0.10,I2≤50%时则无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。若P<0.10,I2>50%，说明纳入文献间具有异质性，则需进一步找出异质性原因,应用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及基本信息 全面检索数据库，共检索出文献587篇，经逐步筛选后，最终纳入文献9篇,涉及受试者为5684例。文献筛选流程见图1。所纳的9篇文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程

表1 文献基本信息

2.2 质量评价 对纳入9篇RCT研究采用Cochrane评价系统进行质量评价,结果如图2示，从图中可见所纳入地试验大多数处于低风险状态。因从文章中获得的信息有限，其他偏移无法进行准确评估，标记为不清楚。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FEV1和FVC改善情况：以FEV1和FVC两个指标进行分析评价。有5篇文献涉及了FEV1，共涉及患者3270例，观察组2050例，对照组1220例，结果显示IND/GLY联合治疗比LABA/ICS联合治疗显著改善了FEV1(MD=0.08,95%CI:0.06～0.10,P<0.00001,图3)。有4篇文献涉及了FVC，总共1647例，观察组825例，对照组822例，结果与LABA/ICS联合治疗相比，IND/GLY联合治疗显著改善了FVC(MD=0.18,95%CI:0.13～0.22,P<0.00001,图4)。

绿色+：低风险 空白：不清楚 红色-：高风险

图3 两组患者FEV1改善情况的Meta分析森林图

图4 两组患者FVC改善情况的Meta分析森林图

2.3.2 有效性-SGRQ评分：圣乔治呼吸问卷(SGRQ)

是用于评价慢阻肺患者呼吸气流受限对生活质量的影响评分系统，分值越高则说明慢阻肺对生活质量影响越大。有4篇涉及了SGRQ评分，总共2928例，观察组1457例，对照组1471例。结果与LABA/ICS联合治疗相比，IND/GLY联合治疗降低了COPD稳定期患者的SGRQ评分(MD=-1.36,95%CI:-2.48～-0.23,P=0.02,图5)，提升了患者的健康状态。

图5 两组患者SGRQ评分Meta分析森林图

2.3.3 不良反应：本篇Meta分析不良反应按总不良反应发生率，严重不良反应发生率进行统计分析。9篇文献均涉及了总不良反应，观察组总共3273例，发生不良反应有1303例；对照组2470例，发生不良反应1151例，结果表明两组患者的总不良反应发生率差异无统计学意义(RR=0.95,95%CI:0.86～1.05,P=0.28,图6)。王慧[6]在两组中均未发生严重不良反应，因此在严重不良反应发生率分析中未纳入此研究数据，剩余8篇文献观察组总共3245例，发生严重不良反应171例；对照组总共2443例，发生严重不良反应183例，两组患者的严重不良反应发生率差异无统计学意义(RR=0.83,95%CI:0.67～1.01,P=0.07,图7)。结果表明，与LABA/ICS联合治疗相比，IND/GLY联合治疗未明显增加不良反应的发生率，具有一致的安全性。

图6 两组患者总不良反应Meta分析森林图

图7 两组患者严重不良反应Meta分析森林图

2.4 发表偏倚 以总不良反应为指标，应用Revman 5.4软件制作漏斗图。结果显示漏斗图基本对称，表明没有明显的发表偏倚，本Meta分析结果较为可靠(图8)。

图8 总不良反应漏斗图

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病是一种可防、可治的常见疾病，持续的呼吸道症状和不可逆、进行性发展的气流受限是其两个主要特征，通常是由于长期暴露于有害颗粒或气体所引起[1]。吸烟是慢阻肺最常见的致病因素，其他致病因素包括职业环境、烟雾、粉尘、有害颗粒等。慢阻肺的发病机制尚未完全明了，目前已知的如慢性炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、气道重塑和遗传等。患者肺泡内有多种炎性细胞浸润，其中以肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+细胞为主，激活的炎性细胞释放多种炎性介质，如白三烯B4、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，这些炎性介质能够促进中性粒细胞炎性反应，进而破坏肺组织的正常结构。有学者指出，自主神经系统功能障碍(如胆碱能神经受体分布异常)等也在慢阻肺的发病中发挥重要作用[15]。

交感神经系统和副交感神经系统共同控制气道张力。β2受体在气道平滑肌中广泛表达，刺激交感神经可以激动β2受体的活性，使气道舒张；而副交感神经的胆碱能M受体，与乙酰胆碱结合后激动其活性，使气道收缩。激动G蛋白偶联受体(β激动剂)或阻断胆碱能受体(M受体)上的乙酰胆碱活性(毒蕈碱拮抗剂)引发气道平滑肌松弛，进而产生支气管舒张作用[15]。气道平滑肌舒缩机制相互作用且彼此增强，可以分开或协同起作用。茚达特罗(Indacaterol,IND)是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，通过激动气道β2受体引发气道平滑肌松弛、增加黏液细胞分泌、抑制炎症介质释放、减少乙酰胆碱释放等功能，同时由于其药物脂溶性强，可以产生快速和持久的支气管扩张效果。格隆溴铵(Glycopyrronium,GLY)是一种长效M受体拮抗剂，它可以竞争性的与气道平滑肌受体M3(亲和力最高)结合，来阻断乙酰胆碱引起的支气管收缩，从而产生支气管舒张和调节气道黏液分泌的作用，其受体-药物复合物的半衰期更长，产生舒张作用时间也更长。两者的产生支气管舒展的作用机制虽不同，但相互协同可以产生更良好的支气管扩张效果。LABA/ICS与LAMA/LABA相比，前者更早应用于临床，且使用更为广泛，但由于COPD炎症自身的特点，吸入糖皮质激素应用有一定的指征，对于慢阻肺稳定期患者在应用支气管扩张剂的基础上是否选择加用吸入性ICS，则要根据临床症状和特征、急性加重风险、外周血嗜酸粒细胞数值和合并症及并发症等多种因素综合考虑[16-17]。

本篇Meta分析共纳入9篇文献，其中1篇中文文献，8篇英文文献，共涉及患者5684例，从FEV1、FVC和SGRA评分三个方面进行了药物有效性评价分析。结果显示FEV1和FVC两个指标都有较大提升，说明与 LABA/ICS 相比,IND/GLY在COPD稳定期治疗中更有优势。IND/GLY降低了SGRQ评分，提示IND/GLY可以提升COPD稳定期患者的健康状态和生活质量。

在药物安全性方面，IND/GLY联合治疗未增加不良反应事件的发生率。9项RCT研究中均涉及不良反应事件，与LABA/ICS相比,IND/GLY联合治疗在总不良反应发生率上差异没有统计学意义(P>0.05)，提示IND/GLY具有良好的安全性，可以安全使用。

茚达特罗/格隆溴铵(IND/GLY)作为一种治疗慢阻肺常用的双支扩吸入型药物，自GOLD指南推荐应用于COPD患者以来可显著改善患者肺功能和临床症状，被纳入B组和D组患者初始治疗选择，对于CAT>20分的B组和D组患者推荐起始使用LAMA/LABA治疗[18]。GOLD2020指南指出，对于稳定期慢阻肺患者，长效双支气管扩张剂适用于长期维持治疗的患者，可用于B组及以上患者的升级治疗，D组患者和有严重呼吸困难的B组患者也可以考虑使用长效双支气管扩张剂作为起始治疗[19]。本篇研究的结果显示IND/GLY治疗慢阻肺稳定期患者与LABA/ICS相比彰显出较大优势,为IND/GLY治疗慢阻肺稳定期的临床应用提供了证据支持。

本文系统评价了IND/GLY和LABA/ICS治疗慢阻肺稳定期有效性及不良反应，所选取文献均为随机对照实验，质量评价较好，但本篇Meta分析也存在一定局限性：纳入的文献较少、系统评价的指标不全、各研究的随访时间不完全一致，这都可能对分析结果造成一定影响。因此需要研究指标更全面，大样本量，更高质量的RCT来进一步验证，为慢阻肺稳定期患者治疗提供更可靠的临床依据。