基于蒙特卡罗模拟的阿特拉津健康风险评价

张晗，丁秀丽，张金良*，吕占禄，郭凌川

(1. 中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室,北京 100012； 2. 生态环境部化学品生态效应与风险评估重点实验室,北京 100012； 3. 长庆石油勘探局职业病防治所，陕西 西安 710201)

阿特拉津(ATR，Atrazine)又称莠去津，化学名称为2-氯-4-乙胺基-6-异丙胺基1,3,5-三氮苯，是一种世界范围内广泛使用的除草剂[1]。ATR施用后大部分进入到土壤，并可随降雨产生的地表径流汇入河流、湖泊和水库等水体，且有20%～70%残留在植株上。有研究证明ATR对动物的生殖功能有极大的影响[2]，并威胁人类的健康。现在文献调研和统计分析的基础上，设置暴露情景，运用健康风险评估“四步法”，通过 Crystal Ball 11.1 软件提供的蒙特卡罗模拟，拟合ATR的健康风险概率分布，并通过敏感性和相关性分析筛选出ATR健康风险的主要影响因素，从而为有毒有害物质的健康风险预警和精准控制提供方法学依据。

1 研究方法

1.1 数据收集及分析

通过文献检索及追溯法收集与我国人群暴露相关环境介质中ATR的检测数据，经筛选合格的文献纳入健康风险评估数据库。依据“阿特拉津”“atrazine”“exposure”等关键词在PubMed、Web of Science、CNKI、万方等数据库中进行模糊匹配检索，检索期限均为数据库起始收录日期到2021年5月。文献的纳入标准为所有ATR在人类暴露相关环境介质中浓度或水平调查研究，具有下列情形之一者排除：仅有摘要而无全文；突发事件或污染场地的调查研究；全文表述有明显矛盾或不合理、重复的报告。采用Crystal Ball 11.1软件对获得的监测数据进行分布拟合，再计算其均数。

1.2 危害识别与剂量-反应关系分析

ATR为3类致癌物(即人类致癌性可疑，尚无充分的人体和动物数据)，认定为非致癌物质[3]，因此仅估计其非致癌健康风险。根据美国环保署(EPA)风险评估信息系统中的数据，以SD雌性大鼠经口染毒体重变化为效应终点，最大无可见不良作用剂量(NOAEL，no observable adverse effect level)为3.5 mg/(kg·d)[3]，不确定因子取100(其中种间和种内变异分别为10)，修正因子取1。ATR的参考剂量(RfD)=NOAEL/100=0.035 mg/(kg·d)[4]。

1.3 暴露情景假设及暴露评估

ATR在地表水、饮用水、食品和土壤中有不同程度的检出，基于收集到的数据分析确定其存在以下暴露途径：通过饮用水、食品(粮食类、蔬菜类、水果类、鱼虾类)和土壤经口摄入，通过生活用水和土壤经皮肤接触，通过土壤经呼吸系统吸入。本研究主要考虑我国成年人经上述3种暴露途径的健康风险，分别模拟估计男性和女性的健康风险。各种途径ATR暴露的日平均暴露剂量(ADD)依据相关技术规定计算[5]，再计算经不同暴露途径的日平均暴露量之和作为日平均暴露总量。男性和女性的饮水量、食物摄入量、时间活动模式、体重和皮肤表面积等参数来源于《中国人群暴露参数手册(成人卷)》[6]，其他参数主要来源于已开展的大范围的大型调查资料及相关研究[7-8]，见表1。假设摄入量、体重和皮肤表面积为正态分布，时间活动模式参数为三角分布，其余为均匀分布。

表1 男性成人和女性成人的相关暴露参数取值①

1.4 健康风险表征

健康风险主要依据EPA的健康风险评价方法[5]，依据RfD和日平均暴露剂量计算ATR的非致癌健康发生的概率，以危害熵值(HQ)表征，其定义为由于暴露造成的长期日摄入剂量与参考剂量的比值，可用下式计算：

HQ=ADD/RfD

式中：HQ——危害熵值，即发生某种健康危害的风险，无量纲；ADD——长期日摄入剂量，mg/(kg·d)；RfD——参考剂量，mg/(kg·d)。

当HQ≤1，表示暴露低于可能产生不良反应的阈值，预期将会造成显著的健康损害；当HQ>1，则表示暴露剂量超过阈值，可能对人体健康产生危害[9]。

1.5 蒙特卡罗模拟法

蒙特卡罗模拟法(Monte Carlo method)又称随机抽样或统计试验方法，属于计算数学的一个分支，是预测和估算实施概率常用的方法之一[10]。蒙特卡罗模拟法可真实地模拟实际暴露情景，增加模型计算与实际的符合性，广泛用于拟合预测领域。由于传统的健康风险评价的点评价法，即将特定的数值带入暴露和表征模型中计算，并未考虑到参数本身的不确定性和可能性。将不同环境介质中ATR质量浓度和表1中带概率分布的参数设置为对应的概率分布模型，然后基于健康风险设置定义预测单元，设置蒙特卡罗模拟的实验量为1 000，置信区间为 95% ，其他参数取软件默认值。敏感性和相关性分析也基于蒙特卡罗模型完成。敏感性分析，是指某个或某几个敏感性较强的参数对风险评估结果带来的影响及其影响程度的量化研究。相关性分析，是指对参数与风险进行分析，从而衡量参数与风险的密切程度。

2 结果与分析

2.1 不同环境介质中阿特拉津的暴露浓度水平

经过文献筛选最终有93篇文献纳入分析，涉及我国境内的饮用水、地表水、土壤介质中ATR的检测分析数据，采样时间为1998—2019年,共收集样本3 075个，总检出率为64.7%，检出范围为0～791 μg/kg，有1.82%的地表水和3.70%的粮食类食物超过国家标准限值。受文献报道数量及结果表征方式限制，描述ATR在环境介质中的时空分布比较困难。据Wang等[11]对我国末梢水和地下水的监测调查，我国东北地区末梢水中ATR浓度最高，几何均数为135 ng/L，显著高于我国其他地区，为全国平均水平(17.2 ng/L)的7.85倍；西北地区最低(ATR的中位数仅为2.75 ng/L)，其他地区差异不大(11.6 ～22.1 ng/L)。将文献调研的样本数据分别输入 Crystal Ball 11.1软件中进行分布拟合，结果见表 2。

表2 阿特拉津的文献调研情况①

2.2 阿特拉津的健康风险

基于蒙特卡罗模拟的中国成年人ATR总暴露的非致癌健康风险分布见图1(a)(b)(c)，图中非致癌健康风险以危害熵值HQ表征，概率即为相应风险发生的概率，频率是1 000次抽样模拟中相应风险发生的频次。模拟结果显示，我国成年男性和女性ATR总暴露的非致癌健康风险均服从对数正态分布，男性总暴露的非致癌健康风险为4.30×10-2±4.57×10-2，范围为1.02×10-2～3.87×10-1；女性总暴露的非致癌健康风险为4.53×10-2±4.55×10-2，范围为1.24×10-2～3.94×10-1；男性和女性的最大健康风险(HQ值)均低于1，男性仅有10.2%的HQ值超过0.10，女性为10.1%。提示我国成年人ATR多介质暴露的非致癌健康风险较低。

图1 中国成年人ATR总暴露的非致癌健康风险分布

2.3 敏感性分析

敏感性分析即通过比较各参数对健康风险的影响程度，明确并量化影响健康风险的主要因子，对提出风险因子的控制具有指向性。敏感性分析若为正值，则表示该因子与风险概率呈正相关关系，数值越大其对风险的贡献就越大；若为负值，则表示该因子与风险呈负相关关系，数值的绝对值越大其对风险值的影响就越大。中国成年人ATR总暴露非致癌健康风险的敏感性分析结果见图2。由图2可见，饮水中ATR的浓度对健康风险的贡献最大，对男性和女性的健康风险敏感度分别为88.0% 和83.3%；其次是体重，具有负敏感性，即体重越大其风险越低；蔬菜的摄入量(敏感度分别为3.39%和 3.92%)和粮食中ATR的浓度(敏感度分别为1.33%和1.23%)也是主要的影响因素。

图2 中国成年人ATR总暴露非致癌健康风险的敏感性分析

2.4 相关性分析

对ATR的健康风险与各种风险因子相关性分析结果显示：ATR健康风险与饮用水中ATR的浓度相关性最强，男性和女性的关联性(R)分别为0.907 和0.895。

3 讨论

基于蒙特卡罗模拟的健康风险评价方法是一种充分考虑不确定性的动态评价方法，可以实现健康风险的不确定性分析。此方法得出的结果更加准确和有效，有传统点评估法无法比拟的优点，但是该方法对数据量要求高，暴露参数和环境浓度数据越丰富，模拟出的健康风险越精准。

本研究可能存在以下不确定性：(1)我国暴露参数手册没有提供暴露参数的最小值和最大值，在模拟过程中以P5和P95替代，一定程度上低估了ATR的最大健康风险。(2)环境介质中ATR浓度数据全部来自文献报道，不同文献报道中采用的检测方法和未检出的表征方法不同，因此收集到的数据口径不完全一致，可能影响所关注的环境介质中ATR的准确性，由此造成人群暴露水平的估计可能具有一定的偏性。(3)依据全国饮用水调查数据(Wang等)[11]，东北地区末梢水中ATR总浓度(几何均数为135 ng/L)是模型估计值(49.4 ng/L)的2.73倍，按照估计出的平均水平的分布进行风险评估，可能较大程度低估了东北地区的非致癌健康风险。根据敏感性分析获得的饮用水贡献率、本研究估计的健康风险以及东北地区饮用水的监测结果，东北地区成年男、女性ATR的非致癌健康风险分别为1.09×10-1和9.77×10-2。这与本研究估计有约10%左右的成人ATR的HQ值超过0.10基本一致，也从另一个侧面反映出本研究估计健康风险的分布而非单个数值的合理性和科学性。(4)本研究文献查阅过程没有获得我国居民母乳或婴儿奶粉中ATR的浓度，因此未考虑婴幼儿和儿童ATR的暴露和健康风险，在后期工作中将继续关注相关内容。

4 结论

(1)我国成年男性和女性ATR总暴露的健康风险均服从对数正态分布，其HQ值分别为4.53×10-2±4.55×10-2和4.30×10-2±4.57×10-2，健康风险为可接受水平，约10%的高暴露人群其非致癌健康风险熵值(HQ)超过0.10，其健康风险值得关注，根据所获得的文献，该人群应主要分布在我国东北地区，与ATR使用的主要区域一致。

(2)敏感性分析结果显示，饮用水中ATR的浓度、人群体重、蔬菜摄入量和粮食类中ATR的浓度对健康风险的影响较大，应作为敏感参数。

(3)我国成人ATR总暴露的非致癌健康风险与饮用水中ATR的关联性最强，关联性(R)分别为0.907(男性)和0.895(女性)。

(4)研究结果可为有毒有害物质的健康风险预警和精准控制提供方法学参考。