十一方药酒涂擦结合艾瑞昔布片治疗膝骨关节炎的临床疗效观察

梅其杰 徐文飞 段戡 叶永生 袁长深 郭锦荣 延伟伟 毛德文 姚弘毅

膝骨关节炎(Knee Osteoarthritis，KOA)为当下中老年常见的骨科疾病之一，随着发病率的提高，将成为第四大致残性疾病。该病目前尚无根治方法，主要以缓解疼痛，延缓疾病进展等为治疗目标，其治疗的药物虽然很多，但是疗效却参差不齐，甚至产生许多副作用。课题组前期研究发现，院内制剂十一方药酒在骨伤科疾病治疗上效果显著，同期的动物实验研究及药理学研究表明十一方药酒对关节炎的炎症、疼痛因子有抑制作用。因此，本研究通过运用十一方药酒涂擦配合非甾体药物治疗的临床观察，进一步证明其有效性，为十一方药酒的应用提供更多坚实的基础，现报告如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择符合纳入标准的2020年度在骨病科门诊就诊的KOA患者100例，按数字表法随机分成治疗组(A)予十一方药酒涂擦+艾瑞昔布片口服干预，对照组(B)予艾瑞昔布片口服，每组各50例患者。

1.2 诊断标准

1.2.1西医诊断标准 参照2019版美国风湿协会的KOA诊断标准[1]、2018版中华医学会骨科学分会的OA诊治指南[2]。

1.2.2中医诊断标准 参考国家中医药管理局出台的《膝痹病(膝关节骨性关节炎)诊疗方案》中“瘀血凝滞证”型。

1.3 纳入标准

1)符合西医及中医KOA诊断者。2)年龄40～65岁，性别不限。3)近1周大多数日子症状发作。4)X线病情分级为Ⅰ～Ⅲ级。5)自愿加入研究，依从性好。

1.4 排除标准

1)合并有各系统严重原发性疾病者，精神病或阿尔茨海默病患者。2)本试验药物过敏者。3)肝、肾功能超过正常值上限者。4)近期(1个月内)有过其他临床试验经历者。5)患处皮肤有溃疡或伤口的患者。

1.5 方法

1.5.1治疗方法

涂擦治疗、口服药物。

1)药方：十一方药酒(院内药剂，批准文号为桂药制字 Z01060025)。

2)药物组成：乳香、没药、红花、自然铜(煅)、续断等各等份。均由本院统一提供。

3)艾瑞昔布片0.1 g口服，2次/d。

4)涂擦治疗操作流程：A涂擦药酒，B点按穴位，C拿捏股四头肌。具体操作参照文献[3]。

两组的干预期均为1周，随访1周。

1.5.2疗效评定方法

1.5.2.1临床症状评价：根据《中药新药临床研究指导原则》中的疗效评定标准，应用尼莫地平法计算WOMAC量表评分的百分率减少来评价整体疗效。

1.5.2.2视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，简称VAS评分)：在充分的时间、空间下，由患者与观察者共同完成疼痛数值的记录。

1.5.2.3骨关节炎指数(WOMAC评分)：全球对KOA的通用评价表，对24个项目进行统计，其中疼痛5个、僵硬2个、关节功能17个项目。

1.5.2.4中医临床症状分级标准：参考《中药新药治疗骨性关节病的临床研究指导原则》，见表1。

表1 中医临床症状分级量化表

1.5.2.5安全指标：干预前后各检测一次生命征(血压、呼吸、心率、三大常规等)，并随时记录不良反应，填写相关表格，判断是否停止或排除。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入患者100例，男39例，女61例，年龄50～65岁。治疗前将两组患者的一般资料进行对比，发现差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表2)。

表2 患者一般资料比较

2.2 疗效指标比较

将A、B组患者干预前、后及随访期的疗效指标(VAS评分、WOMAC评分及中医临床症状分级)进行比较，数据分析显示，两组疗效指标较治疗前差异均有统计学意义(P<0.05)，说明单一、联合疗法治疗KOA均有显著的疗效。

治疗后组间进行对比，发现A组与B组差异有统计学意义(P<0.05)，说明联合疗法较单一法(口服)治疗的疗效更明显。随访期的数据分析A组较B组低，表明联合疗法的作用持久(见表3)。

表3 A、B组干预前、后各项指标比较

2.3 临床症状评价

治疗后临床疗效对比，A组较B组在总体上占优势(P<0.05)，说明联合疗法较单一疗法效果优(见表4)。

表4 两组患者症状及治疗效果评价比较(例)

2.4 安全性分析

所有观察病例治疗前后未出现异常的安全指标；A组2例、B组1例患者在用药期间出现少许膝部散在红疹，偶有瘙痒，经对症处理后症状缓解消失；无其他不良反应，治疗方案安全。

3 讨论

中药外用治疗KOA不仅和中药内服一样都能进行辨证诊治及采取合适的个体化治疗措施，而且外治法还规避了内服药的首次效应及消化道不良反应等。伴随着科技的发展及新器械的应用，外治法灵活多变，包括中药单味药及多种药物的提取成分、中药离子导入[4-5]等新技术层出不穷。虽可以提高中药外治法的疗效及效率，配合现代技术作为疗效客观化的评估手段，将有利于中药外治法现代化的发展[6]。但目前仍然缺乏对中药外治法影响KOA相关基因方面的研究及其某些作用通路机制的确切研究成果[7]。

通过数据挖掘(网络药理学)，分析中药外治治疗KOA的用药规律：使用频率前10位的药物中，所研究的药酒中就占有4味；同时从聚类及关联规则分析发现十一方药酒具有活血化瘀、温经通络、祛风除湿、舒经活络之功效。同期的基础研究提示：试验药酒不仅能加速机体的细胞增殖、成熟分化，而且也在一定程度上影响着细胞凋亡的发生；表现在能提高关节滑膜与软骨中TGF-β1的含量，从而达到治疗KOA的目的。

研究表明中药外治直接刺激，使药力直达病所[8]，因其通过影响炎性因子表达、细胞增殖及凋亡，使细胞外基质降解与合成，促进透明质酸(HA)的分泌，改善局部循环，下调骨内高压等方面的作用，从而达到治疗KOA的目的[9]，前期研究中试验药酒配合中频药物离子靶向导入治疗KOA，取得不错的效果[10]。

于是，笔者对涂擦药酒进行改良，将涂擦的药酒温度保持在45 ℃左右，这样既能利用热力的作用效果又能防止患者发生烫伤；同时，融入穴位按摩、手法治疗的改良中药涂擦疗法，配合西医艾瑞昔布片口服，加强消炎止痛，体现中西医结合方法各自优势作用，使KOA患者在进行中药外治时能更有效。改良中药涂擦是一种安全有效的中医外治方案，而且方法简单易行，经过简单培训后可以在家庭和社区推广应用，减少KOA患者的经济负担。

另外，同期药理学的研究还发现：十一方药酒的三个浓度组(高193 mg/mL、中158 mg/mL、低123 mg/mL)能明显抑制试验小鼠耳肿胀；同时，十一方药酒能降低肿胀足组织炎症因子PGE2、HIS、IL-1β含量，降低致炎部位的炎性细胞浸润；涂擦药酒30 min后的镇痛作用最强，痛阈值提高率分别为90.72%和71.31%。表明外用给药有抗急性炎症作用及镇痛作用，且具有相当的量效关系，其抗炎机制与降低致炎部位的炎性细胞浸润、减少炎症因子含量有关。通过对十一方药酒的外用的毒副作用研究发现：连续干预试验动物7 d，未见刺激性反应发生，试验鼠皮肤无致敏性[11-12]。

艾瑞昔布治疗KOA，效果已有不少报道，效果明显[13-16]。本研究利用联合疗法(中西医结合)治疗KOA，评估其有效性和安全性。结果提示：联合疗法与单一的艾瑞昔布片口服治疗相比具有疗效高、安全可靠、副作用小、试用人群范围广等优点。此疗法治疗KOA，不仅能够改善患者的症状，还能够延缓其发展进程，不失为一种新的思路和方法。但是病例数少，有待进一步扩大病例观察，今后将进一步完善机理研究。