基于天癸理论的补肾活血方治疗绝经后膝骨关节炎的临床疗效观察

陶帅 姜宏 戴瑜 王铠 印红兵 龚华惠

膝骨关节炎是临床最常见的骨关节炎，临床发病时常以膝关节疼痛，活动不利为主，它不仅使老年人的生活质量下降，也会对社会造成额外的经济负担。目前有研究显示女性绝经后雌激素大幅度降低，此时妇女更易患膝骨关节炎，且发病率明显高于绝经前女性和同龄男性[1-2]。同时，绝经后膝骨关节炎患者临床除了膝关节疼痛，活动不利外，常常伴有骨蒸烦热、关节酸软无力、头晕耳鸣等伴随症状。有研究[3]显示女性绝经年龄平均为(47.9±3.3)岁，这与《素问·上古天真论篇》所述的“七七天癸竭”之时不谋而合，因此笔者认为绝经后膝骨关节炎可从祖国医学“天癸理论”入手进行论治，临床辨证当以肝肾亏虚为本，瘀血内阻为标，治以补益肝肾佐以活血化瘀、祛风湿之品，执此意结合《备急千金要方》经典古方“独活寄生汤”化裁而成的补肾活血方临床运用多年，疗效颇佳，现报告如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年11月至2020年11月南京中医药大学泰州附属医院骨伤科门诊就诊的绝经后膝骨关节炎70例患者进行前瞻性研究，根据随机数字表法将其分为治疗组和对照组各35例，且本研究已通过本院伦理委员会批准(批件号2019-032-01)。

1.2 诊断标准

1)中医诊断标准参照《膝骨关节炎中医诊疗专家共识(2020年版)》[4]中辨证属肝肾亏虚者。2)西医诊断标准参照中华医学会骨科学分会制定的2018年版《骨关节炎诊疗指南》膝关节骨关节炎部分[5]。3)放射学诊断标准：参照骨性关节炎放射学病情分级标准K-L(Kellgren-Lawrence)X线分级。

1.3 纳入标准

1)符合中医及西医诊断标准，且VAS评分2～7分；2)影像学X线分级属Ⅰ～Ⅲ级，MRI存在相关影像学表现(其一或以上)的患者；3)停经≥12个月，体质量指数为18.5～28.0 kg/m2；4)患者同意目前治疗方案，并能配合检查，坚持完成随访。

1.4 排除标准

1)膝关节存在严重机械变形(内/外翻>15°)；2)膝关节存在类风湿性关节炎、膝关节结核、痛风性关节炎等其他炎性疾病；3)在本次试验前近3个月内进行过膝骨关节炎相关的治疗，包括口服药物(如非甾体类抗炎药、对症慢作用药物、雌激素、中成药、中药汤剂等)，关节腔内注射药物(如中药提取物、透明质酸、糖皮质激素等)，非药物治疗(物理治疗、中医针刺、艾灸、熏洗等)和关节镜手术治疗等；4)合并精神疾病以及严重肝肾、心脑血管、肿瘤、血液等内科疾病；5)对本研究涉及中药汤剂及非甾体类药物过敏；6)长期使用其他影响疗效和安全性判定的药物。

1.5 方法

1.5.1治疗方法 所有纳入患者的治疗均遵循基础治疗结合药物治疗，基础治疗包含健康教育、运动疗法及行动辅助工具等。治疗组口服补肾活血方(泰州市中医院制剂室统一代煎分装)，1剂/d(两包)，早、晚各1包温服。补肾活血方由怀牛膝20 g、熟地黄15 g、川断15 g、当归10 g、川芎10 g、独活10 g、白芍15 g、甘草6 g等中药为主方，治疗时根据患者的临证变化进行适当加减。兼有气短乏力、精神疲倦等气虚表现者，加黄芪、党参、白术等；兼有手足不温、小便频数等阳虚表现者，加制附子、肉桂等；兼有关节酸困重着、遇寒痛甚、得温则舒等寒湿表现者，加薏苡仁、桂枝、干姜等以温经散寒止痛；兼有关节肿胀热痛、触之灼热等湿热表现者加黄柏、知母、金银花等。对照组口服塞来昔布胶囊(商品名西乐葆，辉瑞制药有限公司进口分包装，200 mg/粒)，1次/d，1粒/次。疗程4周。

1.5.2疗效评定方法 治疗前1 d及治疗4周后即第5周开始第1天，要求患者来院随访，进行临床疗效评定。

1.5.2.1血清中雌激素E2和TNF-α水平测定 分别采集两组患者治疗前后晨起空腹时的外周静脉血5 mL，经离心处理后采用ELISA法进行检测。

1.5.2.2WOMAC评分 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数( Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)[6]评分。

1.5.2.3骨关节炎中医证候分级量化评分 参照《常见风湿病诊治手册》中制定的骨关节炎中医证候分级量化评分[7]。

1.5.2.4改良Kupperman指数评分 参照中国女性更年期及绝经后症状严重程度评分标准[8]，本研究选取改良Kupperman指数评分[9]来评价绝经后膝骨关节炎患者经治疗前后的临床综合症状。

1.5.3安全性评定方法 观察患者治疗前后的生命体征及肝肾功能变化等；有无发生药物不良反应等。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 病例纳入情况及不良事件

所有患者治疗前后均未见生命体征不稳及肝肾损伤情况，最终有67例患者完成临床试验，治疗组33例，对照组34例，共脱落3例，其中治疗组脱落2例，1例因患者治疗3 d后突然出远门致失访而脱落；另1例因治疗1周后患者疼痛症状改善不明显，主动退出、改行关节镜下关节腔清理手术治疗而脱落。对照组脱落1例，为发生不良事件病例，患者因首次服药后便感觉胃部不适，嘱其饱腹用药并予保胃药物治疗后，胃部不适症状消失，但患者要求退出试验而脱落。

2.2 一般资料

从K-L分级可见两组纳入的膝骨关节炎患者大部分处于早中期，经统计分析，两组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般资料

2.3 血清中E2及TNF-α检测结果

治疗前治疗组和对照组所有患者血清中E2、TNF-α含量差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后治疗组E2较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.01)，而对照组治疗前后E2变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)，且治疗后治疗组血清中E2明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。治疗后两组TNF-α均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，治疗后治疗组TNF-α明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表2 两组治疗前后E2的变化情况

表3 两组治疗前后TNF-α的变化情况

2.4 WOMAC评分结果

治疗前两组患者WOMAC总评分差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；两组患者经治疗4周后WOMAC总评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 两组患者治疗前后WOMAC总评分比较

2.5 骨关节炎中医证候分级量化评分结果

两组患者在关节疼痛患者评价、关节肿胀和活动范围方面评分，治疗后相比治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)；但在关节冷痛喜暖恶寒、关节酸软乏力、头晕耳鸣方面，治疗组评分治疗后相比治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)；而对照组治疗前后评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后骨关节炎中医证候要素评分比较

2.6 改良Kupperman指数评分结果

治疗前两组患者改良Kupperman指数评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，治疗后两组患者改良Kupperman指数评分较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，可以看出补肾活血方可明显降低绝经后膝骨关节炎患者的改良Kupperman指数评分，其改善效果优于西乐葆，见表6。

表6 两组患者改良Kupperman指数评分治疗前后比较

3 讨论

“天癸”一词首见于《素问·上古天真论篇》“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也……”[10]，这里提到的七七天癸竭之时与女性绝经后状态不谋而合。绝经后天癸渐竭，肾气精血渐亏，冲任虚衰，肾中阴阳失去平衡，肾主骨，不能化生骨髓充养骨骼，则人体筋骨懈堕，发为骨痹；肝主筋，膝为筋府，肾精亏虚，不能化生和充养肝血，经筋失于润养，则为筋骨疲惫，痿软无力，发为膝痹[11]。《张氏医通》言：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者。”[12]施杞教授曾明确提出膝骨关节炎的治疗应以肝、肾、脾亏虚为本[13]。叶天士在《临证医案指南》中也强调“女子以肝为先天”，而“肾为先天之本”，水生木，肝为肾之子，因此肝肾共为女子先天。张锁等[14]认为天癸的至与竭最主要受到肾的调控，且与肝、脾等脏关系密切，肾泌天癸，肝疏天癸，天癸竭后人体会发生一系列复杂的神经、内分泌变化，这种综合变化可归因于肾中精气亏虚，阴阳失调。基于此，可以看出，肝肾亏虚、天癸竭乃绝经后膝骨关节炎的发病之本，而绝经后妇女体弱腠理不密，无力抵御风、寒、湿外邪，外邪入侵使经络闭阻，气血运行不畅致气滞血瘀，瘀血内阻是病理产物，是痹痛加重的病因[15]。

笔者在临证中发现绝经后膝骨关节炎所表现的肝肾亏虚之证主要以肝肾阴虚为主，阴虚容易煎熬血液，造成血液亏虚、血液运行缓慢，同时根据王清任在《医林改错》提出的“痹久必有瘀血”“久病入络”等理论，笔者在补益肝肾的同时常常佐以活血行气之品，以寓补中有泻、补泻兼施。本方中重用怀牛膝，作为君药主奏调补肝肾、强筋壮骨之功，同时兼以活血通经。熟地、续断为臣药，二药合用，辅助君药进一步加强补益肝肾之功效，其中续断能辛能温，辛可散瘀，温可助阳，有补益肝肾，强筋健骨，通利血脉之功；熟地入肝肾而长于滋补肝肾之阴，填精益髓。膝痹标者，风寒湿邪侵袭，气血运行不畅致瘀血阻滞，故本方佐以独活祛风湿、止痹痛，同时佐以当归、川芎、白芍以柔肝舒筋，活血化瘀，通经止痛。甘草常作为使药，意在调和诸药，缓急止痛。

目前主流观点[16-17]认为天癸功能类似下丘脑-垂体-性腺轴，天癸竭相当于下丘脑-垂体-性腺轴机能衰退，进而致雌激素水平衰减。有研究者[18]通过补肾中药调节下丘脑-垂体-性腺轴，其认为“补肾益癸”中药可提高靶组织和靶细胞的雌激素受体而发挥类激素样作用，进而影响下游骨代谢相关调节因子的表达。陈彦飞等[19]认为天癸可等同于现代医学的雌激素，“天癸竭”后的肝肾精血亏虚与绝经后雌激素水平下降关系密切，可导致膝骨关节炎的发病，因此在处理绝经后膝骨关节炎时需充分考虑雌激素水平的影响，治疗以肝肾并补而使“宗筋束骨而利关节”。蔡心银等[20]通过现代药理研究发现，临床上常用于治疗关节痹痛的补益肝肾、活血祛风通络中药如牛膝、补骨脂、当归、白芍等均含有不同种类的植物雌激素成分。从本研究结果可以看出补肾活血方可适当提高绝经后膝骨关节炎患者血清中雌激素E2的表达，且E2变化水平处于绝经后女性的正常范围，表明补肾活血方在一定程度上发挥了类雌激素样的作用，疗效可靠，且安全性好。笔者通过中国知网文献检索发现通过活血化瘀、祛风除湿等治标方法治疗的膝骨关节炎[21-23]，文中均未提及E2的改善情况，因此将E2作为肝肾亏虚的改善指标，与以上现代医学对天癸物质性的认识不谋而合。

TNF-α是炎症的始动因子，有研究表明膝关节的软骨细胞、滑膜细胞和软骨下成骨细胞中分布着雌激素受体，其主要发挥抑制炎性细胞因子的表达和向关节分泌的作用，因此当绝经后雌激素缺乏时，这种抑制作用明显减退[24-26]。本研究中补肾活血方发挥类雌激素样作用抑制TNF-α分泌，因此其治疗后WOMAC评分较治疗前明显降低，膝关节局部疼痛不适症状有明显缓解。而分析骨关节炎中医证候分级量化评分时发现补肾活血方对涉及膝关节的疼痛、肿胀、活动范围方面疗效均略弱于西乐葆(P<0.05)，而在改善关节酸软乏力、冷痛喜暖恶寒、头晕耳鸣等证候方面疗效显著，究其原因可能与纳入患者存在肝肾亏虚之本相关，而补肾活血方可谓对证而治，有一定优势。

改良Kupperman指数评分是评估女性更年期及绝经后症状严重程度的重要评分标准，本研究将改良Kupperman指数评分应用于绝经后膝骨关节炎这一特殊群体，旨在观察该类患者经补肾活血方治疗后除了膝骨关节炎病情程度改变外，对其绝经后全身症状的影响。正如现代医学认为绝经后女性其下丘脑-垂体轴分泌的促性腺激素下降，卵巢等生殖器官功能低下并逐渐萎缩，性激素分泌减少，故可引发一系列如潮热出汗、疲乏、感觉异常、眩晕、泌尿系症状等神经功能症状[27]。Nishimura等[28]通过动物模型研究发现急慢性骨关节炎发病可激活下丘脑-垂体轴和催乳素-血管加压素系统，并能激活同侧伤害感受传入通路和可能调节伤害感受性疼痛的下丘脑神经元。也有研究者通过临床研究[29]发现采用物理疗法治疗膝骨关节炎其治疗作用可反映在下丘脑-垂体轴功能上，进而调节内分泌系统的生长激素、催乳素、皮质醇和肾上腺皮质激素等水平，同时发现血皮质醇与WOMAC疼痛评分之间的变化呈正相关。基于此，笔者认为绝经后膝骨关节炎的发病不仅局限于膝关节本身，还受到机体下丘脑-垂体轴的影响，因此在治疗本病时除了治疗膝关节局部病变外，还需要兼顾对下丘脑-垂体轴的调控，而本研究中补肾活血方正是从整体观入手进行调天癸论治，除了对骨关节肌肉痛症状有一定缓解外，还能明显改善女性绝经后出现的诸多不适症状，其可能存在对下丘脑-垂体系统的良性调节作用，今后可进一步设计实验对此进行验证。