单中心卵巢畸胎瘤患者中合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的比例调查及临床特征分析

蒋慧云?黄珊瑜?李小毛

【摘要】目的 探究卵巢畸胎瘤患者中發生抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎的比例，并将合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者与未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者的临床特征进行总结对比。方法 收集卵巢畸胎瘤患者的临床资料，将其分为合并抗NMDAR脑炎组与未合并抗NMDAR脑炎组，对其临床特征进行对比分析。结果 共收集到168例卵巢畸胎瘤患者，其中14例（8.3%）合并抗NMDAR脑炎;合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄低于未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者[（23.8±5.5）岁 vs. （29.8±9.1）岁，P = 0.016]。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者肿瘤标志物以癌抗原125及血清铁蛋白升高为主，而未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者肿瘤标志物以糖类抗原199升高为主。合并抗NMDAR脑炎与未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者的肿瘤组织均可含有神经组织。结论 卵巢畸胎瘤患者中发生抗NDMAR脑炎的比例不低，对于无明显症状的卵巢畸胎瘤患者，可考虑积极行手术治疗，以降低发生抗NMDAR脑炎的风险。

【关键词】卵巢畸胎瘤;抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎;神经系统副肿瘤综合征;癌抗原125;血清铁蛋白;糖类抗原199

Proportion and clinical features of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in patients with ovarian teratoma in a single center Jiang Huiyun， Huang Shanyu， Li Xiaomao. Department of Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China Corresponding author， Li Xiaomao， E-mail： lixmao@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Objective To determine the incidence of anti-N-methyl-D-aspartate receptor （NMDAR） encephalitis in patients with ovarian teratoma and to compare the clinical characteristics between ovarian teratoma patients with and without anti-NMDAR encephalitis. Methods Clinical data of ovarian teratoma patients were collected and divided into the anti-NMDAR encephalitis group and non-anti-NMDAR encephalitis group. Clinical characteristics were statistically compared between two groups. Results Among 168 patients with ovarian teratoma， 14 cases （8.3%） were complicated with anti-NMDAR encephalitis. The average age of ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis was significantly younger than that of their counterparts without anti-NMDAR encephalitis （（23.8±5.5） years old vs. （29.8±9.1） years old， P = 0.016）. Cancer antigen 125 （CA125） and serum ferritin levels were above the normal range in most ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis， and carbohydrate antigen 199 （CA199） level was elevated in those without anti-NMDAR encephalitis. Pathological results revealed that nervous tissues could be detected in the tumor tissues in two groups. Conclusions The proportion of anti-NDMAR encephalitis in ovarian teratoma patients is relatively high. For ovarian teratoma patients without significant symptoms， surgery can be actively considered to reduce the risk of anti-NMDAR encephalitis.

【Key words】Ovarian teratoma;Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis;Paraneoplastic syndrome of the nervous system;Cancer antigen 125;Serum ferritin;Carbohydrate antigen 199

卵巢畸胎瘤为最常见的生殖细胞肿瘤，由多胚层组织构成，来源于原始生殖细胞，占卵巢肿瘤约20% ～ 40%，多发生于年轻妇女及幼女。神经系统副肿瘤综合征（NPS）指肿瘤发生发展过程中神经系统受累而产生的一系列临床症状，其发病机制与自身免疫相关，发病率可因肿瘤的类型和部位而异，多见于小细胞肺癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等[1]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎属于一类NPS，其发生发展与卵巢畸胎瘤密切相关[2]。自2007年Dalmau等首次报道以来，国内外关于NMDAR脑炎的报道逐渐增多[3]。然而，目前卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例尚不明确。本研究收集卵巢畸胎瘤患者的临床资料，分析其合并抗NMDAR脑炎的比例，并对其临床特征进行总结，旨在为卵巢畸胎瘤患者的管理提供更为全面的信息。

对象与方法

一、研究对象

收集2014年1月至2020年5月在中山大学附属第三医院就诊的卵巢畸胎瘤患者共168例，其中14例为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。纳入标准：术前妇科超声检查提示附件区包块，考虑卵巢畸胎瘤可能性大;手术病理结果提示卵巢畸胎瘤。抗NMDAR脑炎诊断标准：①急性或亚急性起病，具备1种或多种神经与精神症状;②脑脊液白细胞增多（>5×106/L），和（或）头颅MRI提示脑炎改变，和（或）脑电图提示脑炎改变;③血清和（或）脑脊液抗NMDAR脑炎抗体检测阳性[4]。排除标准：①合并其他卵巢良恶性肿瘤;②合并其他自身免疫性疾病。本研究已获中山大学附属第三医院医学伦理委员会审批通过（批件号[2017]2-198）。

二、观察指标

收集所有患者年龄、既往史、临床症状、术前辅助检查（包括血清肿瘤标志物和影像学检查）、治疗情况、手术方式、术后病理结果，将患者分为合并抗NMDAR脑炎组、未合并抗NMDAR脑炎组，分析2组的上述观察指标。合并抗NMDAR脑炎组患者采用改良RANKIN量表（mRS）评分对神经精神症状进行评估，mRS评分减少1分及以上视为临床症状缓解[5]。

三、统计学处理

使用SPSS 24.0对数据进行统计分析。计量资料中符合正态分布的数据以表示，组间比较采用独立样本t检验;计量资料中不符合正态分布的数据采用M（P25，P75）描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的一般资料分析

共收集168例卵巢畸胎瘤患者，其中14例（8.3%）为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，154例（91.7%）为未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为（23.8±5.5）岁，未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为（29.8±9.1）岁，组间比较差异有统计学意义（t = 2.429，P = 0.016）。

二、卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎的临床症状分析

1. 神经精神症状

14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中，8例（57.1%）首发症状为精神行为异常，6例（42.9%）首发症状为癫痫。主要临床表现可归纳为7类，精神行为异常、癫痫、意识障碍、自主神经功能障碍、运动障碍、中枢性低通气综合征、记忆力障碍出现的比例分别为100.0%（14/14）、71.4%（10/14）、64.3%（9/14）、57.1%（8/14）、57.1%（8/14）、42.9%（6/14）、7.1%（1/14）。154例未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者无明显神经精神症状。

2. 妇科症状

14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，无妇科相关症状，均为首发神经精神相关症状，确诊为抗NMDAR脑炎后，行肿瘤筛查发现卵巢畸胎瘤。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中，106例（68.9%）患者无任何症状，因常规彩色多普勒超声（彩超）检查发现附件区包块;36例（23.4%）患者表现为下腹痛，术中诊断考虑患侧卵巢囊肿蒂扭转;3例（1.9%）患者表现为下腹痛，术中诊断考虑卵巢囊肿破裂;5例（3.2%）患者下腹痛伴发热，结合术中情况及术后病理考虑卵巢囊肿伴感染;4例（2.6%）患者表现为腹胀。

3. 辅助检查

14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均为单侧卵巢畸胎瘤，肿瘤直径38.0（30.0，71.0）mm。未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中，144例（93.5%）患者为单侧卵巢畸胎瘤，10例（6.5%）为双侧卵巢畸胎瘤，肿瘤直径61.0（42.0，86.3）mm。未合并抗NMDAR脑炎患者的卵巢畸胎瘤直径大于合并抗NMDAR脑炎患者（Z = 2.009，P = 0.044），见表1。

肿瘤标志物方面，14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中，8例（57.1%）患者癌抗原125（CA125）升高，数值范围为35.9 ～ 188.2 kU/L;6例（42.9%）患者血清铁蛋白升高，数值范围为369.5 ～ 1864.2 μg/L;3例（21.4%）患者甲胎蛋白升高，数值范围为9.1 ～ 34.9 μg/L;2例（14.3%）患者糖类抗原199（CA199）升高，数值范围为39.2 ～ 892.8 kU/L。未合并抗NDMAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中，54例（35.1%）患者CA199升高，数值范围为36.6 ～ 1254.9 kU/L;26例（16.9%）患者CA125升高，数值范围为35.2 ～ 598.4 kU/L;2例（1.3%）患者甲胎蛋白升高，数值范围为8.3 ～ 51.9 kU/L，见表1。

4. 治疗

14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，在确诊抗NMDAR脑炎后，即行免疫治疗。11例患者仅接受一线免疫治疗方案，其中7例予肾上腺皮质激素（激素）治疗，3例予激素结合Ig冲击方案，1例予激素、Ig冲击及血浆置换。另外3例患者在一线免疫治疗的基础上，加用二线免疫治疗药物利妥昔单抗。14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗，其中8例患者术后1个月内神经精神症状缓解。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗，术后无特殊。

5. 术后病理结果

术后病理结果显示，合并抗NMDAR脑炎患者中85.7%（12/14）为成熟性畸胎瘤，14.3%（2/14）为未成熟性畸胎瘤;未合并抗NMDAR脑炎组患者全部病理类型为成熟性畸胎瘤。42.9%（6/14）合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分，22.7%（35/154）未合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分，两者比较差异无统计学意义（P = 0.109）。

讨论

抗NMDAR脑炎作为一类畸胎瘤相关的神经系统副肿瘤综合征，属于自身免疫性脑炎，病情严重，进展速度快，可在短时间内导致患者意识障碍及中枢性低通气综合征，现已引起国内外神经内科及精神科医师的重视。目前研究认为，卵巢畸胎瘤异位表达NMDAR抗原，触发机体异常免疫反应，从而引发抗NMDAR脑炎[2]。除合并抗NMDAR脑炎患者外，未合并抗NMDAR脑炎的患者畸胎瘤组织中亦同样异位表达NMDAR抗原[7]。然而，现国内尚无研究统计卵巢畸胎瘤患者中抗NMDAR脑炎的发生率。

本研究显示，卵巢畸胎瘤患者中，约8.3%患者合并抗NMDAR脑炎，所占比例不低，考虑到尚无手段筛查卵巢畸胎瘤触发抗NMDAR脑炎的时机，且抗NMDAR脑炎具有一定的致死和致残性，因此，对于无明显症状的卵巢畸胎瘤患者，可考虑积极行手术治疗。另外，本研究中合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者发病年龄低于未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，该差异可能与国内年轻未婚女性行常规妇科体检的意识低相关。抗NMDAR脑炎好发于年轻女性，合并抗NMDAR脑炎的畸胎瘤患者多以神经精神症状起病，进一步筛查发现卵巢畸胎瘤;而未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者大多无临床症状，由常规彩超体检发现畸胎瘤，而目前国内年轻未婚女性行常规妇科体检的比例仍较低。

肿瘤标志物方面，CA199是国际上常用的成熟性畸胎瘤确诊标志物，其阳性率约45.83% ～ 59%[7-8]。本研究未合并抗NMDAR脑炎患者中，约35.1%患者CA199升高，略低于上述研究报道数据。而合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，以CA125和血清铁蛋白标志物升高为主。近年来，文献报道在自身免疫性疾病中可出现血清CA125水平升高，如SLE、干燥综合征、类风湿关节炎等[9-11]。血清铁蛋白是体内铁的主要储存蛋白，临床上血清铁蛋白降低主要用于诊断缺铁性贫血。干细胞、巨噬细胞均可分泌血清铁蛋白。研究表明，血清铁蛋白水平升高与多种自身免疫性疾病活动性相关[12-13]。

本研究显示，合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，约85.7%为成熟性畸胎瘤，与国内外研究结果相符[14]。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者，仅42.9%畸胎瘤中含有神经组织，提示神经组织不是畸胎瘤异位表达NMDAR抗原的唯一来源。Clark等（2014年） 通过免疫组织化学染色发现，卵巢畸胎瘤中的鳞状上皮组织内亦可表达NMDAR抗原，但由于病例数较少，仍需大量的临床病理标本进一步验证。

综上所述，卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例不低，对于无症状的卵巢畸胎瘤患者，可考虑积极行手术治疗以预防抗NMDAR脑炎的发生，希望本研究的结果能引起妇产科医师的关注与重视。但由于本研究对象仅限于单一医疗机构，病例来源及数量有限，期待日后更大范围的研究来阐明中国人群中卵巢畸胎瘤患者发生抗NMDAR脑炎的概率。

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（收稿日期：2021-01-04）

（本文編辑：林燕薇）