丙泊酚和七氟烷麻醉对老年胰腺癌手术患者生存率的影响

吕蕊 王赛 陶妍

(1三亚市妇幼保健院(三亚市妇女儿童医院)麻醉科，海南 三亚 572000；2解放军总医院第五医学中心麻醉科；3三亚市中心医院麻醉科)

胰腺癌是人类最致命的癌症之一，在2030年可能成为癌症死亡原因中的第二位〔1〕。胰腺癌最常见的组织学类型是腺癌〔1〕，胰腺癌预后较差，中位生存期仅6个月，5年生存率只有5%左右〔1〕。手术切除是治疗包括胰腺癌在内的很多恶性肿瘤的重要手段〔2〕。然而，外科手术也可能导致神经内分泌和代谢的改变，可能导致细胞介导的功能受损〔3〕。这种潜在的免疫反应受损和癌细胞接种增加了癌症的易感性和癌症手术患者术后转移，与胰腺癌的生存率下降有关。麻醉过程中麻醉技术对术后复发或转移的潜在作用已引起重视〔3〕。

研究数据表明，不同的麻醉剂可能通过不同途径影响免疫系统〔4～9〕。研究表明，不稳定的麻醉药(VAs)具有促炎症作用，可能影响免疫过程，这可能导致炎症增加术后转移的发生率〔8～12〕。有研究报道围术期给予地塞米松与提高胰腺癌手术患者的生存率有关〔13〕。同时，有研究表明丙泊酚麻醉与较低的术后并发症有关〔14〕。然而，截至目前，很少有研究比较七氟烷与丙泊酚麻醉对胰腺癌手术后患者的预后的影响。本研究旨在比较七氟烷与丙泊酚麻醉对老年胰腺癌患者存活率、术后复发率的影响。

1 材料与方法

1.1研究对象 纳入解放军总医院第五医学中心2014年1月至2016年12月就诊的100例老年胰腺癌患者，随访4年。见表1。

表1 两组基线资料比较

纳入标准：①具备完整手术记录，胰腺癌手术使用七氟烷或丙泊酚麻醉；②年龄≥60岁；排除标准：①手术时基线临床资料缺失；②合并胰腺癌以外的其他肿瘤；③胰腺癌手术以腹腔镜进行。随机分为七氟烷组与丙泊酚组，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 麻醉诱导前未用药。手术中对研究对象进行标准监控，包括心电图、无创血压测试、脉搏血氧仪、潮气末二氧化碳(ETCO2)测量、中心静脉导管插入进行动脉血压监测。麻醉诱导使用芬太尼、丙泊酚、顺式阿曲库铵或罗库溴铵。使用丙泊酚在效应部位浓度维持为3～4 μg/ml靶控输注(TCI)维持麻醉。丙泊酚麻醉患者接受流速为300 ml/min 的100%氧气。七氟烷麻醉患者以0.3 L/min吸入含有4%～10%七氟烷的氧气。术中根据需要调整丙泊酚和七氟烷的用量。收集研究对象的基线临床资料，包括年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病史等。

1.3统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验及Cox回归分析。

2 结 果

2.1胰腺癌患者的死亡风险Cox分析 未校正时，与七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡风险27%(HR=0.73,95%CI:0.52～0.94,P=0.02)；年龄每增加1岁，胰腺癌患者死亡风险增加7%(HR=1.07,95%CI:1.03～1.15,P<0.001);与非高血压患者相比，胰腺癌合并高血压患者死亡风险增加35%(HR=1.35,95%CI:1.12～1.67,P<0.001)；与肿瘤TNM分期Ⅰ期患者相比，Ⅲ期患者腺癌患者死亡风险增加5.33倍(HR=6.32,95%CI:3.45～14.15,P<0.001);与肿瘤分级Ⅰ级患者相比，Ⅲ级患者腺癌患者死亡风险增加2.72倍(HR=3.72,95%CI:1.87～6.01,P<0.001);与术后未化疗患者相比，术后化疗患者死亡风险增加49%(HR=1.49,95%CI:1.31～2.62,P=0.02);与术后未复发患者相比，术后复发患者死亡风险增加3.16倍(HR=4.16,95%CI:2.27～6.83,P<0.001);与术后未转移患者相比，术后转移患者死亡风险增加1.75倍(HR=2.75,95%CI:1.56～4.29,P<0.001)。在充分校正年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、肿瘤TNM分期、肿瘤分级、术后化疗和术后复发后，与七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡风险37%(HR=0.63,95%CI:0.42～0.89,P=0.03)。根据麻醉药使用种类进行生存曲线分析见图1。

2.2两组死亡风险亚组分析 进一步根据主要风险因素对胰腺癌患者死亡风险进行亚组分析发现，充分校正年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、肿瘤TNM分期、肿瘤分级、术后化疗和术后复发后，与七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者癌症相关死亡风险33%(HR=0.67,95%CI:0.48～0.92,P=0.03)；在无术后转移组内，与七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡风险46%(HR=0.54,95%CI:0.38～0.87,P= 0.01)；在TNM肿瘤分期Ⅱ期组内，与七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡风险34%(HR=0.66,95%CI:0.41～0.87,P=0.02)。其他亚组内，未发现丙泊酚与七氟烷组胰腺癌患者死亡风险有统计学差异(均P>0.05)。

图1 不同麻醉类型从手术日期开始的总生存曲线

3 讨 论

本研究发现在开放性胰腺癌手术中，与七氟烷相比，丙泊酚麻醉可提高生存率，降低术后复发风险。本研究结果与以往丙泊酚在胃肠道手术后表现出较好存活率的研究结果一致，如食管癌、肝内胆管癌、肝癌或结肠癌〔15～17〕。有报道显示80%胰腺癌患者疾病进展(术后胰腺癌的复发或术后转移)发生在术后2年内〔18〕。

手术切除是治疗实体性、可切除肿瘤的金标准。但手术可能抑制重要的宿主防御并刺激转移的发展。因此胰腺癌手术后，结果仍然很差，中位生存期只有20～22个月〔19〕。术后转移形成与肿瘤复发对胰腺癌患者的预后和生存有影响；因此，对胰腺癌的研究重点是寻找途径，通过降低死亡率来改善患者的总体生存率〔20〕。肿瘤转移的风险取决于肿瘤转移灶宿主防御之间的平衡，其中自然杀伤细胞的功能和细胞介导的免疫是重要部分〔21〕。来自人类癌细胞系和动物研究的数据显示，不同的麻醉技术或麻醉剂可能以不同的方式影响免疫系统〔4～9〕并影响癌症复发或转移的风险及癌症患者的生存〔6,8～11〕。

Shoair等〔19〕研究表明，与七氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉与无并发症或低分级(1级或2级)并发症有关，且无复发与转移或死亡有关。本研究发现与七氟烷相比，丙泊酚使得胰腺癌患者死亡风险降低了47%。之前研究报道丙泊酚麻醉与结肠癌、肝癌复发转移降低有关〔20,21〕。本研究发现TNM分期越高，肿瘤分级越高，与胰腺癌手术后生存率低有关，与之前研究结论一致〔20，21〕。本研究还发现术中使用地塞米松与胰腺癌手术中生存率的提高有关，与之前的研究一致〔21〕。地塞米松的抗炎作用可能是有助于更好的生存〔22〕，但需要进一步研究证实。

来自人类胰腺癌细胞系的数据支持丙泊酚通过不同的途径对胰腺癌细胞的生长和存活产生影响〔22～24〕。有报道显示丙泊酚通过抑制N-甲基-D-天门冬氨酸受体对胰腺癌细胞起作用，可以抑制血管内皮生长因子的表达和胰腺癌细胞的迁移能力〔25〕。此外，有研究揭示丙泊酚通过上调microRNA-133a的表达来抑制癌细胞，从而抑制胰腺癌细胞的增殖和侵袭〔26〕。此外，Zhang等〔27〕也发现丙泊酚通过调节miR-21/Slug信号通路，从而抑制胰腺癌细胞的生长和侵袭。最近，有报道显示丙泊酚通过上调miR-328和下调ADAM8来抑制肿瘤细胞的增殖和转移〔28〕。提示丙泊酚可能是治疗胰腺癌的有效药物，但仍需要进一步的临床研究加以证实。本研究仍然存在一定局限。首先，样本量较小，对于研究结论的可靠性需要在更大样本量研究中进行验证。其次，不同组织类型的胰腺癌对术后生存率有较大影响，但本文没有掌握研究对象的胰腺癌组织分型，无法在分析时校正这个重要的混杂因素，需要更全面的研究进行更充分深入的分析。综上，在开放性胰腺癌手术中，与七氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉可提高生存率，减少复发和转移。临床麻醉药选择对于改善胰腺癌患者术后远期生存有重要临床意义。