氟比洛芬联合依诺肝素对老年全髋置换手术镇痛凝血及炎性因子的影响

刘徐 杜伯祥 葛建云 张杰杰

(南通大学第二附属医院 南通市第一人民医院，江苏 南通 226001)

髋关节置换手术被认为是可以延长活动的一种有效方法。预计到2020年，髋关节置换人数将达到250万〔1〕。髋和膝关节炎致残率位于全世界第11位〔2〕。但髋关节置换手术创伤面积较大且(或)术后患者疼痛，且极易发生血栓，危及生命。因此，术后镇痛有助于减少焦虑等多重问题。在各种外科手术中，术前、术中和术后局部镇痛的方式各不相同。据统计，60岁以上的患者术后1 w认知下降发生率高达25.8%〔3〕。术后认知下降与炎性因子水平密切相关〔4，5〕。类似研究得出，手术引起的剧烈疼痛可能与炎症的发生有关〔6〕。非甾体抗炎药(NSAID)是炎症性疾病最常用的药物〔7〕。同样，在髋关节置换手术中，NSAID与手术切口部位及炎症组织具有高度亲和性，从而缓解术后疼痛〔8〕。氟比洛芬作为一种NSAID，对髋关节术后镇痛及消炎有明显作用〔9〕。但对于关节置换手术，深静脉血栓(DVT)是患者没有得到适当医疗或物理预防的常见并发症〔10〕，其发生率与手术的种类和侵袭程度有关〔11〕。关于DVT预防研究报道，伊诺肝素可以有效降低DVT发生率〔12〕。本文旨在探讨氟比洛芬联合伊诺肝素对老年髋关节术后认知功能障碍(PDCD)、镇痛、炎性因子及凝血功能的影响。

1 材料与方法

1.1临床资料 选取2016～2018年南通大学第二附属医院接受髋关节置换术的老年患者120例。排除标准：①胃溃疡、十二指肠溃疡史者；②氟比洛芬过敏史者；③肝肾功能严重障碍者；④缺血性心脏病；⑤全身及局部感染。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2实验分组 全身麻醉方案：0.05 mg/kg咪达唑仑+0.3 μg/kg 芬太尼+0.3 mg/kg依托咪酯+0.1 mg/kg顺阿曲库铵静脉注射。麻醉维持连续注入1%～3%七氟烷，0.5～1.0 mg/(kg·h)异丙酚，1～2 μg(kg·h)瑞芬太尼；手术结束静脉泵入：2 μg/kg舒芬太尼+10 μg/kg托烧司琼。药物剂量根据血流动力学的变化而调整。实验分为3组。对照组术前和术后均未接受任何治疗；氟比洛芬组给予50 mg氟比洛芬术前15 min静脉注射；氟比洛芬+依诺肝素(联合)组给予50 mg氟比洛芬术前15 min静脉注射，术前12 h皮下注射依诺肝素4 000 IU。3组一般资料无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 3组一般资料比较

1.3疼痛评分与认知功能评估 手术前24 h(T0)、术后6 h(T1)、术后12 h(T2)、术后24 h(T5)采用视觉模拟评分法(VAS)和简易智力状态测试(MMSE)评估疼痛和认知能力。

1.4炎性因子检测 采集外周静脉血，离心获得血清。炎性因子〔肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、环氧酶(Cox)-2〕采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测于T0、T1、T2、T3时刻比较各组差异。

1.5凝血功能 取血清，CA1500全自动凝血分析仪(Sysmex)和试剂盒检测闭幕式比较T0、T3时刻凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FLB)及血红蛋白、血细胞比容、血小板等含量。

1.6其他观察指标 统计术后3 w髋关节活动度(伸展、外展、内发)、Harris髋关节评分(HHS)及并发症(DVT)发生情况。

1.7统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、单因素方差分析。

2 结 果

2.1各组治疗前后VAS评分比较 T0时各组VAS评分无显著差异(P>0.05)。T1、T2、T3时，氟比洛芬组和联合组较对照组明显下降(P<0.05)，且联合组明显低于氟比洛芬组(P<0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后VAS、MMSE评分分)

2.2氟比洛芬联合依诺肝素对MMSE评分的影响 3组T0时MMSE评分无显著差异(P>0.05)。T1、T2、T3时，氟比洛芬组和联合组显著高于对照组(P<0.05)，且联合组显著高于氟比洛芬组(P<0.05)，见表2。

2.3氟比洛芬联合依诺肝素对血清促炎性细胞因子表达的影响 术后氟比洛芬组和联合组TNF-α、IL-1β、IL-6、Cox-2表达水平显著低于对照组(P<0.05)，且联合组显著低于氟比洛芬组(P<0.05)。见表3。

2.4氟比洛芬联合依诺肝素对凝血指标变化 T3时，与对照组比较，氟比洛芬组和联合组PT、APTT、FLB显著降低(P<0.05)，且联合组显著低于氟比洛芬组(P<0.05)，见表4。

表3 各组治疗前后炎性因子比较

表4 各组治疗前后凝血、血液指标比较

2.5各组血小板、血红蛋白、血细胞比容比较 T0时，各组血红蛋白、血细胞比容、血小板无显著差异(P>0.05)。T3时氟比洛芬组和联合组血红蛋白、血细胞比容显著升高(P<0.05)，3组血小板计数无显著差异(P>0.05)，见表4。

2.6氟比洛芬联合依诺肝素对髋关节功能及DVT的变化 术后3 w，氟比洛芬组和联合组伸展、外展、内收幅度明显大于对照组，HHS评分显著高于对照组(P<0.05)，且联合组伸展幅度、HHS评分显著高于氟比洛芬组(P<0.05)；联合组下肢DVT发生率明显低于氟比洛芬组(P<0.05)，见表5。

表5 各组髋关节指标及DVT比较

3 讨 论

髋关节置换可以有效改善关节运动功能〔13,14〕。但手术存在很多副作用，对患者恢复有不利影响。研究表明，动物在受到伤害性刺激后，中枢神经系统进入痛觉过敏状态〔15〕。因此，为了在痛觉受到伤害性刺激前阻断痛觉中枢，提出了超前镇痛的概念；这一过程可能抑制痛觉过敏，提高痛觉阈值〔16〕。本实验结果发现，氟比洛芬联合依诺肝素有效降低髋关节置换术后VAS评分，提高术后认知能力，降低炎性因子表达及凝血能力，降低DVT发生率和改善术后髋关节功能。

氟比洛芬广泛应用在镇痛消炎过程〔17〕，有研究得出依诺肝素可有效降低血栓发生的概率〔18〕。相关研究报道，POCD的临床意义主要体现在对老年患者日常活动的影响〔19〕。Zhou等〔9〕研究表明人工髋关节置换术前或术中静脉注射氟比洛芬有效降低认知功能障碍和VAS评分。同样，单独使用氟比洛芬术前镇痛显著提高VAS评分〔20〕。然而依诺肝素联合其他镇痛药物对VAS评分优于单独使用镇痛药物〔21〕。本实验结果说明氟比洛芬联合依诺肝素可以有效降低髋关节置换术后疼痛和提高认知能力。

据报道，手术损伤引起的促炎性细胞因子反应被认为与中枢神经密切相关〔22〕。此外，Meta分析为POCD伴有周围炎症反应提供重要的临床证据〔23〕。此外，有报道称术后IL-6水平与术后并发症和死亡率相关〔24〕。IL-1β作为促炎症细胞因子，引起多种中枢神经系统性疾病〔5〕。Cox-2抑制剂可抑制阿尔茨海默病患者神经炎症反应，诱导认知功能改善〔25〕。同样POCD与TNF-α 水平密切相关〔4〕。

已有证据表明〔26〕，髋关节置换术后，凝血指标发生变化，使血液处于高凝状态，从而促进DVT的发生。而楼小侃等〔20〕研究得出依诺肝素不仅有抗凝和抗血栓的作用，还能刺激纤维蛋白溶解，减弱对红细胞和血小板的作用。本研究显示氟比洛芬联合依诺肝素显著降低凝血值和DVT发生率。