运动与肌肉因子IL-15代谢调控作用研究进展

贾杰 周杨 于晶晶 张缨

1 北京体育大学运动人体科学学院（北京100084）

2 北京市芦城体育运动技术学校（北京102612）

3 北京体育大学中国运动与健康学院（北京100084）

骨骼肌是机体中重要的运动器官，同时还是人体最大的内分泌器官。它可通过离心、向心和等长等不同形式的收缩，分泌多种肌肉因子和其他多肽类物质，这些物质被称为肌肉因子[1]。肌肉因子可以通过自分泌、旁分泌和内分泌等途径作用于机体的各个组织，从而调节机体的代谢[2]。IL-15 是一种细胞因子，于2007年正式被纳入肌肉因子的范畴[3]。在运动过程中，血浆中增加的IL-15主要由骨骼肌分泌，它能够作用于机体中多个组织，在调节骨骼肌脂肪酸代谢、促进骨骼肌葡萄糖摄取和增强脂肪组织脂解等方面具有重要作用。

1 IL-15及其受体

IL-15在多种细胞和组织中广泛表达，起初被认为是自然杀伤（natural killer，NK）细胞的激活剂，在抗肿瘤的炎症反应中起重要作用[4]。随后的研究发现，IL-15 可以增加肌细胞和肌纤维中蛋白质的合成，促进肌球蛋白重链的积累[5]。此外，IL-15 在骨骼肌中高度表达，它作为肌肉因子主要参与调控骨骼肌和脂肪组织的物质代谢[6-8]。

IL-15 属于4α螺旋细胞因子家族[9]。IL-15 受体（interleukin-15 receptor，IL-15R），由三个亚基构成，分别为α、β和γ三种亚基，这三种亚基构成一个复杂的异源三聚体形式。其中β和γ亚基为IL-15 和IL-2 所共用，故IL-15和IL-2可发挥相似的信号转导功能。IL-15的α亚基基因具有复杂的生物化学特征，其编码可以产生两种不同的α亚基蛋白。其中一种是IL-15 膜受体α亚基（IL-15Rα），一般认为，膜受体IL-15Rα不直接参与IL-15 的信号转导，其主要功能是与IL-15 结合，促进IL-15进一步与β和γ亚基作用，完成IL-15信号的转导；另一种α亚基为IL-15 可溶性受体α亚基（sIL-15Rα），主要存在于体液中。sIL-15Rα与膜受体IL-15Rα结构相似，可以竞争性地结合IL-15，阻止IL-15与膜受体IL-15Rα结合，对IL-15的活性产生抑制作用[10]（图1）。

图1 IL-15受体示意图

2 运动对骨骼肌IL-15 及血液含量的影响

2.1 急性运动的影响

小鼠进行急性跑台运动后，骨骼肌和血浆中IL-15含量均迅速升高[11]。9 名健康男性急性短跑运动可促进骨骼肌IL-15 表达[12]。健康的青年男女进行急性抗阻运动以及13名未经运动训练的男性采用70%最大心率对应的跑速在跑台上运动30 分钟后，血浆中IL-15蛋白含量显著增加[13，14]。肥胖受试者在进行1 小时有氧运动后，血浆中IL-15 水平也显著升高[15]。另外，14名运动员和14 名非运动员分别进行离心和向心两种大强度抗阻运动，非运动员在两种抗阻运动后血浆IL-15含量均显著增加，而运动员仅在离心收缩后血浆IL-15 含量出现显著增加[16]。以上表明，无论是训练者还是未经运动训练者，急性运动（有氧运动或抗阻运动）均可引起骨骼肌和/或血液IL-15 含量的变化，而对非训练者的作用可能更加显著。

IL-15在血浆中有两种存在形式，一种是游离态的IL-15，另一种是形成IL-15+sIL-15Rα复合体的结合态IL-15。结合态IL-15 不能与膜上的IL-15Rα结合，从而无法发挥生物学活性。研究进一步发现，14 名有运动训练经验的年轻受试者，采用75% 1RM 强度进行4组举腿和伸膝运动后血清中IL-15含量显著增加，并且sIL-15Rα降低了75%[17]。动物实验中小鼠在进行递增负荷至力竭的跑台运动后，血浆中sIL-15Rα水平也显著降低[18]。以上研究结果提示，急性运动能够提高血浆IL-15含量，同时降低血sIL-15Rα水平，这样可导致更多的游离态IL-15与膜受体结合，促进IL-15生物效应的发挥。

2.2 长期运动训练的影响

有文献报道，肥胖大鼠进行为期8 周的跑台训练后，比目鱼肌和腓肠肌中IL-15 含量显著增加，但是血浆中IL-15 的含量并没有明显变化[19]。15 名健康青年男性在12 周的耐力训练后，静息状态下骨骼肌中IL-15 蛋白含量增加了40%，但血浆中IL-15 含量变化不大[20]。健康的青年男女进行为期10周的抗阻运动和健康成年男性进行8 周的中等和高强度抗阻训练，并没有引起静息状态血浆中IL-15含量显著性变化[12，13]。这表明长期运动训练可能通过增加骨骼肌IL-15含量，实现IL-15 介导的对骨骼肌代谢的调控作用。而IL-15含量变化可能主要受急性运动的影响，以及其他组织器官对运动后血液IL-15 的摄取增加和运动训练的强度、时间等因素的影响。另外，值得注意的是，在以上研究中所测量的血浆中的IL-15，既包括游离态的IL-15，又包括与sIL-15Rα结合的结合态IL-15。研究已证明，经常进行运动训练的人群血浆中sIL-15Rα的含量显著低于静坐少动的人群[21]。这提示长期运动训练后，即使血液总IL-15含量没有变化，但sIL-15Rα含量的增加或减少，可直接影响血游离态IL-15对其他组织的调节作用。

3 运动介导肌肉因子IL-15的代谢调控作用

3.1 IL-15与骨骼肌脂肪酸代谢

IL-15能够提升骨骼肌脂肪酸代谢能力，可能是通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体δ（peroxisome proliferator activated receptor δ，PPARδ）实现的。研究发现，肌管细胞转染IL-15后，分别在1和3小时后可检测到较高的PPARδ和过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α（PGC-1α）mRNA 水平[22]。采用胃插管给药的方式，连续7 天向大鼠体内注入100μg/kg 的IL-15，发现大鼠趾长伸肌中PPARδ mRNA 表达增加了2.5 倍[23]。肌肉特异性IL-15 过表达鼠的骨骼肌中PPARδ蛋白表达显著增加，对IL-15敲除小鼠腹腔注射150 ng外源性IL-15后也可检测到PPARδ蛋白表达的显著增加[18，24]。

PPARδ是一种在骨骼肌中高表达的核激素受体，是PPAR 的一个亚型[25]。肌肉组织中特异性过表达PPARδ可使肌纤维向有氧氧化型转变、增加骨骼肌线粒体含量、氧化酶活性和脂肪酸氧化水平[26]。PPARδ调节骨骼肌脂肪酸代谢，一方面通过上调脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport proteins，FATPs）表达，促进骨骼肌对血液中长链脂肪酸的摄取和转运。另一方面，PPARδ能够促进肉毒碱棕榈酰基转移酶1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）、肉毒碱棕榈酰基转移酶2（carnitine palmitoyltransferase-2，CPT-2）和酰基辅酶A 合成酶4（acyl-CoA synthetase 4，ACS4）的蛋白表达[27]。CPT1 是长链脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化的限速酶，而ACS4是催化脂肪酸活化（脂肪酸β氧化前需活化生成脂酰辅酶A）的酶，这些酶在脂肪酸代谢过程中起关键调控作用[7]。

3.2 IL-15与骨骼肌葡萄糖摄取

IL-15 可以促进骨骼肌的葡萄糖摄取利用。向C2C12 细胞中加入1 ng/ml 的IL-15 后，C2C12 细胞葡萄糖摄取能力增加，并且该细胞对胰岛素的敏感性增强[28，29]。采用IL-15（100 ng/ml）孵育大鼠离体趾长伸肌2 小时后，发现该肌肉组织对葡萄糖的摄取能力明显提高[30]。通过腺病毒载体在C2C12 细胞中过表达IL-15，结果表明该细胞对葡萄糖的摄取能力也显著增加[31]。在动物实验中也观察到了同样的情况。大鼠静脉注射IL-15（100 μg/kg 体重）后，其骨骼肌的葡萄糖摄取能力增加[32]。在肥胖小鼠中通过腺病毒载体过表达IL-15，能够明显改善肥胖小鼠全身的糖代谢水平，并且增加其胰岛素敏感性[33]。肥胖小鼠骨骼肌特异性过表达IL-15 后，空腹血糖水平明显降低，并显著改善糖耐量和胰岛素敏感性[34]。

目前，IL-15调控骨骼肌胰岛素敏感性的分子机制尚不完全清楚。但研究已发现，在免疫系统的NK和T细胞中IL-15 可以通过Janus 激酶1/3（janus kinase 1/3，JAK1/3）调控胰岛素信号转导通路[35]。JAK1和JAK3属于Janus激酶家族成员，是一种受体酪氨酸激酶。它们既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化[36]。JAK1和JAK3可被IL-15激活，使胰岛素受体底物1/2（insulin receptor substrate 1/2，IRS1/2）蛋白上的酪氨酸磷酸化（phosphorylated insu⁃lin receptor substrate，p-IRS1/2）[37]。在骨骼肌中p-IRS1/2 与磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 ki⁃nase，PI3K）结合，进一步使其下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB or AKT）磷酸化[38]。p-AKT 进一步激活Ras相关蛋白8A（Rab8A）和Rab13，两者可以促进葡萄糖转运蛋白4（glucose transporters 4，GLUT4）从细胞质转运至细胞膜，增加骨骼肌对血中葡萄糖的吸收，提高胰岛素敏感性[39]。另有研究证实，使用5 ng/ml IL-15 孵育C2C12 细胞后，细胞中JAK3 被激活，同时GLUT4 从细胞质向细胞膜转位增加，该细胞的胰岛素敏感性显著提升[7]。因此，在骨骼肌中IL-15 可能通过JAK1/3 介导激活IRS1/2 信号转导通路（IRS1/2-PI3KAKT-GLUT4），促进骨骼肌葡萄糖的摄取利用。

3.3 IL-15与脂肪组织的脂解作用

IL-15 与脂肪组织的脂解作用关系密切。研究表明，分化的3T3-L1脂肪细胞中加入外源性IL-15，该细胞中脂质蓄积明显降低[40]。离体培养的猪脂肪组织中加入IL-15，其脂肪分解的速率快速升高，并且脂解速率依IL-15 剂量增加而上升[41]。持续7 天，向大鼠皮下注射100 μg/kg 的IL-15，发现大鼠体内白色脂肪量减少了33%[42]。IL-15过表达小鼠与野生鼠相比，体重明显减轻，而IL-15 基因敲除鼠体内脂肪量则显著增加，且外源性补充IL-15能够改善这一现象[43]。以上说明，IL-15能够提升机体中脂肪的分解速率，从而降低脂肪在组织中的堆积。进而，IL-15能够促进脂肪组织的脂肪酸氧化。

IL-15 调控脂肪组织脂解的机制可能通过PPARα实现。已有研究表明IL-15 能够促进脂肪组织中PPARα的表达[10]。解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）是存在于棕色脂肪和米色脂肪细胞中的一种特殊的蛋白质，能够增加脂肪组织中脂质动员和脂肪酸的消耗，从而降低机体中脂肪的堆积[44]，并且在脂肪细胞的产热功能中发挥重要作用[45]。PPARα可直接调控UCP1的表达[46]。

3.4 运动介导IL-15代谢调控作用的可能机制

运动促进骨骼肌分泌IL-15，引起血浆中IL-15 含量的上调，同时使sIL-15Rα含量降低，造成血游离态IL-15 水平升高。游离态IL-15 可以通过血液运输作用于全身，与细胞膜上的IL-15 受体结合，发挥生物学功效。在骨骼肌中，IL-15可能通过运动后自分泌和旁分泌方式，以PPARδ依赖途径提高骨骼肌脂肪酸有氧代谢能力，以及IL-15介导IRS1/2-PI3K-GLUT4通路改善骨骼肌胰岛素敏感性。运动骨骼肌释放入血的IL-15也可通过内分泌方式，在脂肪组织介导PPARα转录因子，促进下游脂代谢靶基因的转录活性，从而增强脂肪酸代谢水平，增加脂肪组织中脂肪的分解（图2）。

图2 运动介导IL-15调控代谢作用的可能机制

4 小结与展望

本文综述了运动、肌肉因子IL-15与代谢调控作用的最新研究进展。综上可见，IL-15是影响骨骼肌和脂肪组织代谢的重要肌肉因子。运动可增加血液游离IL-15 含量。运动介导的肌肉因子IL-15 的代谢调控作用，可能是骨骼肌和脂肪组织间调节的关键“桥梁”，在预防和改善2 型糖尿病、肥胖和心血管疾病等代谢性疾病方面有着积极影响和重要研究意义。目前，IL-15及其受体对机体能量代谢调控的分子机制仍需要进一步深入探究。