老年男性人群高血压合并糖耐量减低与全因死亡风险的相关性

方福生 ，王宁，王良宸，闫双通 ，卢艳慧 ，李剑 ，李春霖 ，田慧*

(中国人民解放军总医院第二医学中心: 1保健一科，2内分泌科，北京 100853)

我国高血压、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病率均较高，已成为重要的公共健康问题[1,2]。高血压和T2DM均可导致全因死亡风险增加[3,4]。在高血压患者中，暴露于T2DM等危险因素可能使其全因死亡风险进一步增加。Oh等[5]研究发现，与高血压患者相比，高血压与T2DM并存可导致心血管死亡风险、全因死亡风险显著增加。但是，高血压与T2DM前期并存是否可导致全因死亡风险进一步增加，目前暂不清楚。因此，本研究探讨高血压合并糖耐量减低(impaired glucose tolerance, IGT)对老年男性人群全因死亡风险的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续收集2005年5月至2007年5月在中国人民解放军总医院第二医学中心经75 g口服葡萄糖耐量试验进行糖尿病筛查检出的老年男性IGT和正常糖耐量(normal glucose tolenrace, NGT)人群。纳入标准[6]：(1)年龄≥60岁；(2)男性；(3)基线时行口服葡萄糖耐量试验，纳入IGT或NGT人群；(4)所有受试者自愿参加并签署知情同意书。排除标准：(1)T1DM或T2DM；(2)空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)、IFG合并IGT；(3)接受糖皮质激素、甲状腺激素或其他可影响糖代谢的药物治疗；(4)严重精神和(或)神经疾病；(5)近期有手术、外伤、感染及其他应激状态。依据1999年世界卫生组织诊断标准判定IGT和NGT[7]。

1.2 方法

根据基线时筛查结果及既往病史，且依据2004年中国高血压防治指南诊断标准判定高血压[8]将研究对象分为高血压(hypertension, H)组和非高血压(non-hypertension, NH)组。根据基线时是否存在IGT、高血压病史分为4组：NH+NGT组、H+NGT组、NH+IGT组、H+IGT组。所有受试者未进行任何干预，仅进行随访观察，每年至少随访一次，随访期间可在医疗机构接受常规医疗服务，随访至2017年3月。主要终点事件定义为新发T2DM和全因死亡。随访期间根据1999年世界卫生组织T2DM诊断标准或2018年美国糖尿病协会推荐的糖化血红蛋白≥6.5%判定为T2DM[9]。所有事件均根据临床病历进行证实。应用稳态模型(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA2-IR)评估胰岛素抵抗[10]。应用慢性肾脏病流行病学合作研究公式计算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)[11]。比较不同组别T2DM发病风险、全因死亡风险的差异。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 不同组别人群基线资料的比较

共纳入老年男性人群460例，年龄(72.1±7.8)岁。随访期间有15例(3.3%)失访。基线时4组人群间年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)、空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、HOMA2-IR(Homeostasis model assessment-insulin resistance)、eGFR及血脂紊乱、冠心病的比例存在统计学差异(P<0.05)。其中，与NH+NGT组比较，H+IGT组年龄、BMI、SBP、DBP、FPG、PPG、FINS、HOMA-IR、CHD比例较高，而HDL-C、eGFR则较低，差异均有统计学意义(P<0.05；表1)。

表1 不同组别人群基线资料的比较

2.2 不同组别T2DM发病风险的比较

本研究对纳入人群平均随访11.2年。单因素Cox比例风险回归分析提示，与NH+NGT组比较，H+IGT组(HR=2.55，95%CI1.56-4.16；P<0.001)和NH+IGT组(HR=2.40，95%CI1.35-4.25;P=0.003)的T2DM发病风险显著升高，而H+NGT组差异无统计学意义。

在调整基线时年龄、BMI、吸烟、HOMA2-IR、eGFR、血脂紊乱病史、冠心病病史后，多因素Cox比例风险回归分析显示，H+IGT组(HR=2.83，95%CI1.68-4.77;P<0.001)、NH+IGT组(HR=2.54，95%CI1.42-4.57;P=0.002)的T2DM发病风险仍较NH+NGT组显著升高(表2)。

表2 Cox比例风险模型分析不同组别人群的2型糖尿病发病风险

2.3 不同组别全因死亡风险的比较

与NH+NGT组比较，单因素Cox比例风险回归分析提示H+IGT组(HR=2.59，95%CI1.34-5.01;P=0.005)全因死亡风险明显升高，而NH+IGT组和H+NGT组差异无统计学意义。

在调整基线时年龄、BMI、吸烟、HOMA2-IR、eGFR、血脂紊乱病史、冠心病病史后，多因素Cox比例风险回归分析显示，H+IGT组(HR=1.83，95%CI0.90-3.70;P=0.095)全因死亡风险较NH+NGT组虽无统计学差异，但有升高的趋势(表3)。

表3 Cox比例风险模型分析不同组别人群的全因死亡风险

3 讨 论

本研究结果发现，老年男性人群高血压合并IGT与全因死亡风险增加密切相关，高血压与IGT并存可导致全因死亡风险进一步增加。因此，在老年男性高血压患者的危险因素中，需要重视IGT的管理。

许多研究证实高血压与全因死亡风险增加独立相关。Wang等[12]对168 061例受试者进行长期随访研究发现，基线血压与全因死亡风险的关系呈U型曲线，与正常血压人群比较，高血压人群全因死亡风险增加。Fan等[13]对29 439例受试者进行为期30年随访观察，发现基线高血压人群比正常血压人群全因死亡风险明显增加；与持续正常血压人群比较，新发高血压患者全因死亡风险也增加。此外，有研究发现短期血压变化比长期血压变化对全因死亡风险、心血管死亡风险的影响更大[14]。

高血压与相关心血管危险因素并存可导致全因死亡风险进一步增加。Li 等[15]研究发现BMI与高血压人群心血管死亡、全因死亡的关系呈U型曲线，高血压人群中全因死亡风险最低的BMI为24～26 kg/m2。一项为期15年的随访观察研究发现，吸烟与高血压并存可导致心血管死亡风险显著增加[16]。目前缺乏高血压、糖尿病前期并存与全因死亡风险的相关研究。本研究中，基线时H+IGT组的年龄、BMI、SBP、DBP、FPG、PPG、HOMA-IR、冠心病比例均高于NH+NGT组，而eGFR则较低；长期随访观察发现，高血压合并IGT可导致全因死亡风险增加，虽然在调整混淆因素后未达到统计学差异，但是仍有增加趋势。

目前对高血压、高血糖并存导致心血管风险进一步增加的病理生理机制仍不清楚。高血压与糖尿病常共存于同一个体，它们有许多共同的危险因素和潜在病理生理机制，包括胰岛素抵抗、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、增加氧化应激、导致内皮功能障碍等[17]。在糖尿病发病过程中，从最初的IGT到糖尿病发生，均以血糖升高、高胰岛素血症为特征。胰岛素水平升高可促进钠重吸收、高血糖可引起渗透压改变并导致体液过多，这是血压升高的主要病理生理机制[18]。也有研究证实高血糖可通过激活肾素-血管紧张素系统导致血压升高[19]。本研究发现高血压与糖尿病前期存在协同作用，导致全因死亡风险增加。

高血压和高血糖的协同作用可促进大血管病变、微血管病变，最终导致心血管死亡和全因死亡风险增加[20]。在高血压患者中，暴露于T2DM等危险因素可能使全因死亡风险进一步增加。一项随访14.3年的研究发现高血压对全因死亡风险、心血管死亡风险的影响比糖尿病更大，在高血压基础上合并糖尿病的人群全因死亡风险进一步增加[5]。Hajebrahimi等[21]进行一项长期随访研究发现，与正常血压、糖耐量正常人群比较，高血压患者合并不同糖代谢状态(糖耐量正常、糖尿病前期、糖尿病)的全因死亡风险均显著增加。本研究发现高血压合并IGT是老年男性人群全因死亡风险增加的独立危险因素，高血压与IGT并存可导致全因死亡风险进一步增加，这对于老年高血压患者的管理具有重要意义。本研究的主要不足之处在于观察的例数相对较少，故在调整混淆因素时未达到统计学差异，有待以后大样本研究加以证实。

综上所述，本研究通过对老年男性人群进行长期随访，发现高血压合并IGT是全因死亡风险增加的独立危险因素。老年高血压患者暴露于糖尿病前期这个心血管危险因素，可使全因死亡风险进一步增加。本研究为老年高血压患者的危险因素管理提供了证据。