艾滋病疫苗离上市还有多久

探戈

新冠疫苗在不到一年的时间内即从实验室走向市场，注射到全球数亿人的体内，为防控新冠肺炎疫情带来巨大希望。宫颈癌疫苗历时十多年研发成功，已在防控宫颈癌等由人乳头状瘤病毒引发的疾病中发挥重要作用。流感疫苗虽然在费力追赶流感病毒不断变异的脚步，但是多少能为人类带来帮助。但有一种疫苗在过去30多年里，却总是让科学家在失败和希望之间徘徊，这就是艾滋病疫苗。

悄然入侵

艾滋病可谓臭名昭著，科学家直到20世纪80年代初才弄明白这种病是怎么回事。当时，一些纽约、旧金山和西雅图的同性恋者莫名其妙地死于同一种肺囊虫肺炎。肺囊虫肺炎原本只会偶尔感染一些免疫系统严重受损的患者，但是令人奇怪的是，这些同性恋者患病之前并没有表现出免疫力低下的明显症状。这种病症最早是在1981年被观察到的。之后，陆续有医生报告，一些同性恋者患有一种罕见的名为“卡波西肉瘤”的皮肤癌。由于这些病症都与同性恋相关，而且都出现了免疫缺陷症状，因此人们最开始将这种疾病命名为“同性恋相关免疫缺陷”（GRID）。1982年9月，美国疾病控制与预防中心将该病重新命名为“获得性免疫缺陷综合征”，英文缩写为“AIDS”，中文译名正是大家所熟知的“艾滋病”。

1983年，法国巴斯德研究所的吕克·蒙塔尼耶教授团队从艾滋病患者组织中分离出一种新的逆转录病毒，并证实该病毒是引发艾滋病传播的罪魁祸首，该研究成果发表在《科学》杂志上。2008年，吕克·蒙塔尼耶教授和他的学生弗朗索瓦丝·巴尔·西诺西因发现艾滋病病毒，与发现人乳头状瘤病毒的德国科学家哈拉尔德·祖尔豪森一起分享了诺贝尔生理学或医学奖。

艾滋病病毒是一种逆转录病毒，呈球形，直径约为120纳米，比人类红细胞小60倍左右。这种病毒的可怕之处在于，它们主要感染人类免疫系统相关细胞，如辅助性T细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。由于这些免疫细胞是人体产生获得性免疫的主要参与者，一旦感染艾滋病病毒，这些免疫细胞将会被病毒“榨干耗尽”，从而使得免疫系统严重受损。

艾滋病病毒结构

那么，艾滋病病毒到底是如何感染人类免疫细胞的呢？有科学家发现，艾滋病病毒的基因组为单链RNA。当病毒侵入宿主的免疫细胞后，这些病毒基因组RNA被释放到免疫细胞内，在病毒自带的逆转录酶的作用下，单链RNA被逆转录成双链DNA，病毒双链DNA随后进入宿主细胞核内，然后在病毒整合酶的催化下，病毒DNA被整合到宿主基因组中，成为宿主基因组的一部分。利用宿主细胞的基因复制系统和蛋白合成系统，病毒DNA又被转录获得新的病毒单链RNA，同时翻译出组装新病毒所需的所有结构蛋白和酶。病毒RNA和病毒蛋白组装成新的病毒颗粒，这些新的艾滋病病毒颗粒逃出被感染的宿主细胞后继续寻找新的免疫细胞，导致大量被感染的免疫细胞死亡，艾滋病患者的免疫系统随之瘫痪，免疫功能也会急剧下降。

由于不健康的性生活、不正规的输血、注射吸毒和母婴传播等原因，艾滋病迅速成为对人类健康造成巨大威胁的全球公共卫生问题。同时，艾滋病病毒潜伏期可长达数年甚至十多年。虽然它不如新冠肺炎、埃博拉出血热等传染病来得猛烈，但却一直在人群中潜伏扩散。据世界卫生组织的数据，2019年全球艾滋病病毒攜带者约有3800万人，死亡病例累计超过3270万人。我国的艾滋病病毒携带者已超过100万，近年来在年轻人中呈快速增长趋势。虽然通过抗病毒治疗能很好地控制病情，但是艾滋病仍然给世界各国造成巨大的社会问题和沉重的经济负担，预计到2031年，全球每年花在艾滋病治疗和预防上的费用将多达350亿美元，是目前的3倍。

由于疫苗在消灭或控制传染病方面能发挥巨大作用，很多科学家在刚刚发现艾滋病病毒后不久，便立即着手研发艾滋病疫苗，希望通过疫苗减少艾滋病的传播，甚至消灭艾滋病。1984年，美国卫生与公共服务部曾宣布将在2年内研制出艾滋病疫苗。但是30多年过去了，尽管全世界科学家都在不断努力，每年花费高达8亿美元以上的研发经费，艾滋病疫苗仍然还在实验室里徘徊。显然大家都太过小看艾滋病病毒了。

屡败屡战

1987年，美国国立卫生研究院启动了历史上首个艾滋病疫苗的临床试验，对此该国卫生部官员、科学家和公众都很兴奋，大家以为很快就能等到艾滋病疫苗上市。之后的30多年间，全球科学家们开发的艾滋病疫苗多达40多个，在美国国立健康研究院旗下临床试验网站登记已完成的各阶段临床试验就有300多次，但是至今仍没有一个艾滋病疫苗达到上市的标准。

大多数艾滋病疫苗只是开展了早期临床试验，包括临床I或II期试验，主要测试健康人群对这些疫苗的耐受性。而疫苗是否具有良好的保护效果，即有效性，则需要大规模的临床III期甚至IV期试验进行评价。

迄今全世界只有6项有效性临床试验得以完成，但是仅有一项艾滋病疫苗临床试验RV144有一定的保护效果。这次临床试验是由美国陆军医学研究和物资司令部发起的，所用疫苗为联合疫苗，由两种疫苗组成，其中一种是由法国赛诺菲公司开发的ALVAC疫苗，用于初次免疫;而另一种则是由美国VaxGen公司研发的AIDSVAX疫苗，用于加强免疫。这两种疫苗在之前进行的独立试验中都不能有效预防艾滋病。研究人员希望两种疫苗的联合免疫能产生较好的保护效果。该临床试验开始于2003年，在泰国招募了1.6万多人，结果显示在注射疫苗一年时，试验组的保护率比未注射疫苗的对照组提高60%以上。到3.5年之后，试验组的保护率比对照组高出31%。这是迄今最好的艾滋病疫苗有效性临床试验结果，不过这种预防效果仍然未达到上市标准。

历经30 多年，艾滋病疫苗仍然没有取得成功。

受到这一结果的激励和启发，科学家们在RV144临床试验基础上开展了很多改进研究。美国国家过敏症与传染病研究所、盖茨基金会、美国军方HIV研究项目、法国赛诺菲公司、美国HIV临床网络和瑞士诺华公司等机构联合组建了一个艾滋病疫苗合作组织HVTN，针对南非常见的艾滋病病毒C亚型，对所用疫苗、加强免疫程序进行了多处调整，形成了新的免疫方案。该免疫方案于2015年完成了I/IIa期临床试验，除了采用免疫效果更好的疫苗，还将免疫时间从半年延长到一年，强化免疫也增加了一次，同时增加一个免疫强化剂，结果显示该免疫方案能引发机体对艾滋病病毒C亚型产生免疫反应，效果并不低于RV144。

经过评估，该合作组织于2016年年底启动了该疫苗免疫方案的IIb/III期临床试验，代号为“HVTN 702”，并在南非招募了年龄在18～35岁之间的5407名志愿者。研究人员希望通过上述调整，能增加疫苗效价，延长疫苗作用时间，以期引发更强的免疫反应，产生更多的中和抗体，以提升该免疫方案的免疫效果，至少与RV144临床试验中免疫一年时的保护率（60%）相当。不过，尽管这一免疫方案具有较好的安全性，但是实验组和对照组的艾滋病发病率并没有显著差异，因此这一临床试验于2020年年初即告终止。

继续努力

科学家发现，研发艾滋病疫苗之所以如此艰难，主要有3个重要原因：一是艾滋病病毒非常善变。仅艾滋病病毒包膜糖蛋白的可能突变形式就达1.3万种以上，单个或少数几种疫苗很难对付变化莫测的艾滋病病毒。二是艾滋病病毒善于潜伏。它的潜伏期一般为8～10年。病毒感染人体免疫细胞后，会将病毒遗传物质整合到宿主基因组中，很难清除。三是艾滋病病毒只对人类造成伤害。虽然灵长类动物也有类似的猴免疫缺陷病毒（简称SIV），但是却不发病，很多艾滋病疫苗在猕猴身上能产生对抗SIV的中和抗体，但是在人体临床试验中却不能诱导产生中和艾滋病病毒的特异抗体，导致原本在动物实验中效果较好的艾滋病疫苗在临床试验中表现不佳。

但是全球科学家们并没有就此放弃。目前，大多数国家政府、一些著名的医药公司和众多科学家仍然在前赴后继地参与艾滋病疫苗的研发竞赛。美国强生公司旗下的杨森制药公司就设计了一种更为新颖的马赛克疫苗，即利用腺病毒载体A26同时表达2种不同艾滋病病毒亚型的4种抗原，以期获得更佳的免疫效果。临床前试验显示，该疫苗可将猕猴单次暴露艾滋病病毒的感染风险降低94%，而在6次暴露后，该疫苗的保护率仍可达到66%。此外，安全性临床试验则表明该疫苗具有良好的耐受性，并能让受试者都产生免疫反应。目前，一项针对非洲女性和一项针对美洲及欧洲男性及变性人的临床III期试验正在开展，分别招募2800名健康女性志愿者和3800名健康男性志愿者，以评估该疫苗的有效性。其中，前一个临床试验预计在2021年结束。而后一个临床试验则要持续到2024年结束，结果值得期待。

雖然过去30多年的努力再三证明，研发艾滋病疫苗不可能一蹴而就，但是随着科学家们对艾滋病病毒特点、人体免疫系统与病毒相互作用机制等方面了解得愈发透彻，艾滋病疫苗被研制成功的希望也将越来越大。