与病毒赛跑

汤波

在全球新冠肺炎疫情仍在流行的背景下，我国疫情防控措施得力，国内感染风险较低，但疫情传播风险依然存在。防控疫情最有效、最经济的办法，就是接种疫苗。从新冠病毒袭扰人类社会至今，新冠疫苗以创纪录的速度研发、试验、紧急使用、获批上市……

 全球疫情失控急盼疫苗

截至2021年4月10日，全球确诊的新冠肺炎感染者超过1.34亿人，死亡病例超过290万人。其中，美国是感染人数和死亡人数最多的国家，分别达到3120万人和56.5万人。巴西和印度感染人数均超过1300万人，这两个国家死亡人数分别超过34万人和16万人。另外，俄罗斯、英国和意大利的新冠肺炎死亡人数均超过10万人。印度、乌克兰、阿根廷等国的每日新增感染人数仍然在屡创新高。

在全球疫情无法有效控制的情况下，各国都寄希望于新冠疫苗。大量的研究表明，感染新冠病毒后，康复者体内会不同程度地产生抗体，这些抗体可在体内中和新冠病毒，使得病毒无法再进行感染和传播。大多数康复者可避免再次感染，这属于被动免疫。当然也不排除少数感染者因为自身免疫系统病变、疫苗失效等问题，在注射疫苗后也无法产生可中和病毒的抗体，这些人可能会再次感染新冠病毒，但是整体上二次感染的概率非常低。

新冠疫苗是针对新冠病毒开发的疫苗，属于主动免疫。当健康人群注射新冠疫苗后，其机体免疫系统会产生大量中和抗体，从而获得对抗新冠病毒的能力。有专家推测，如果一个国家或地区的居民体内产生抗体的人数达到70%以上，即有望实现群体免疫。所谓的群体免疫是根据病毒的传播能力，体内产生有效中和抗体的病毒感染者或疫苗接种者达到一定比例时，可对其他未接种疫苗的人群形成免疫保护，比如因身体原因无法接种疫苗的患者、婴儿等需要免疫保护的人群。当然，疫苗接种比例越高，实现群体免疫的可能性就越大。不过值得关注的是，群体免疫只是说群体感染概率变小，而对那些体内无抗体的个体来说，群体免疫则并非护身符，如果防护不当，一旦与感染者近距离接触，那么这些人感染新冠病毒的概率仍将非常高。因此对个人来说，要想获得新冠病毒免疫力，不能天真地期望群体免疫的保护，自己接种疫苗才是上策。

对于疫情严重的国家和地区，加快新冠疫苗的研发速度，并进行大规模疫苗接种，使得拥有新冠抗体的人群比例达到群体免疫的水平，是控制新冠肺炎疫情的重要选项。据伦敦大学学院（UCL）推算，截至2021年4月12日，73.4%的英国人口将产生新冠病毒抗体，已达到群体免疫水平。英國曾经是欧盟疫情最为严重的国家，在疫苗和药物的帮助下，每日新增感染者人数从2021年1月高峰期的6.8万人减少至目前的2000多人。如果不出现传染性特别强、原有疫苗无效的新冠变异毒株，那么英国疫情将有望得到有效控制。

当然，像我国等疫情控制得较好的国家也不能掉以轻心，加强疫苗研发和尽可能提高接种率同样重要。一方面，一旦通过接种疫苗实现了群体免疫，一些国家或地区可能不再对新冠病毒采取任何防控措施，国际间的交流也将恢复正常，届时像我国等前期疫情防控得力的国家将面临更大的防控压力。另一方面，新冠肺炎病毒仍然在不断变异，在英国、南非等地出现的变异毒株已对获批上市的疫苗产生一定程度的抗性，即疫苗的有效性将会大打折扣，只有针对新的变异毒株快速研发相应的疫苗，才能跑在病毒的前面。

多管齐下研发新冠疫苗

新冠肺炎病毒为单链正链RNA病毒。2020年1月10日，我国科学家迅速完成了新冠肺炎病毒的基因组测序工作，并将病毒RNA基因组序列上传至全球共享流感数据倡议组织（GISAID）数据库，供全球科学家共享。几乎同时，中国、美国、欧盟等国家和地区相继开始启动新冠肺炎疫苗的研发。

据伦敦卫生和热带医学学院疫苗中心的数据表明，截至2021年3月，全球在研的新冠肺炎疫苗超过300种，其中73种处于各种临床试验阶段，包括进入临床III期的16种疫苗。新冠肺炎疫苗的类型主要包括灭活疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗和重组蛋白亚单位疫苗等。

灭活疫苗属于传统的疫苗，技术较为成熟，安全性也较好。一般是先对病毒等病原体进行培养，用加热或化学法（如甲醛）处理，将病毒等病原体杀死，使病原体的致病性和传染性完全丧失，再制成疫苗。灭活疫苗含有病毒几乎所有的抗原成分，接种后大多数抗原分子都可以诱导机体产生抗体，最接近病毒的自然感染过程。不过，由于抗原分子种类较多，含量不高，其诱导产生的抗体种类非常庞杂，有效抗体含量相对较低，因此灭活疫苗接种一般要求剂量较大，而且要打两针或两针以上，以使接种者体内产生更多的有效中和抗体。目前，国内广泛接种的百白破疫苗、流行性感冒疫苗、狂犬病疫苗和甲肝疫苗等多属于灭活疫苗。用于灭活疫苗生产的病毒传统上是用鸡胚来培养，全世界每年约需消耗5亿枚鸡蛋来生产疫苗。由于鸡胚的供应量短期内无法快速扩大，因此这种鸡胚病毒培养方法很难应对紧急的新冠疫苗生产的需要。不过，目前病毒培养方法一般采用非洲绿猴肾细胞（Vero），这种细胞可以在细胞培养罐中大规模培养，可以在短时间内快速扩大培养规模，以满足灭活疫苗用量。目前，我国研发的3款灭活疫苗已获准投入大规模接种中。此外，俄罗斯和印度也各自研发出了一款灭活疫苗。

新冠疫苗作用原理

几种主要新冠疫苗

随着对新冠病毒的日渐了解，科学家不仅发现新冠病毒刺突蛋白在病毒入侵宿主细胞时发挥了关键作用，而且还发现刺突蛋白是诱导机体产生中和性特异抗体的理想抗原分子。因为一旦新冠病毒的刺突蛋白被特异抗体“封印”，将无法锚定宿主细胞，当然也就无法入侵宿主细胞进行病毒的复制，从而失去感染能力。因此，各国在开发mRNA疫苗、病毒载体疫苗和重组蛋白亚单位疫苗等重组疫苗时，其抗原分子大多为刺突蛋白。

mRNA疫苗即一段能编码抗原分子的信使RNA。这些信使RNA会利用宿主细胞的蛋白合成系统合成抗原蛋白，从而诱导机体产生特异抗体。尽管早在20世纪90年代初，美国科学家就提出了mRNA疫苗的概念。不过，在随后的30年里，mRNA疫苗研发竟然是屡战屡败，直至新冠mRNA疫苗的出现。新冠mRNA疫苗主要成分正是一段能编码新冠病毒刺突蛋白的信使RNA。为了避免这种信使RNA在进入宿主细胞的过程中被降解，一般要用纳米脂质颗粒将信使RNA包裹起来。当这种纳米脂质颗粒与宿主细胞膜融合之后，即可将新冠病毒刺突蛋白mRNA释放到宿主细胞中，前者很快借助宿主细胞的蛋白质合成系统大量合成病毒的刺突蛋白，进而诱导人体产生大量的特异抗体。目前，已有辉瑞公司和比昂泰克公司联合研发的BNT162b2，以及美国摩德纳公司开发的mRNA-1273这两款mRNA疫苗在美国、欧盟等全球多个国家和地区获准临床应用。

病毒载体疫苗也属于较为新兴的疫苗，是以某种去除复制元件的非致病性病毒为载体，将某个抗原基因插入到病毒基因组中，让病毒载体进入宿主细胞后释放出抗原基因，后者大量合成抗原分子，如新冠病毒的刺突蛋白。最常见的病毒是腺病毒，一般选择致病性较弱的腺病毒，如A5型腺病毒、A26型腺病毒等，将其复制酶基因去掉后，这种腺病毒不再具有复制能力。目前已有4种针对新冠病毒的腺病毒载体疫苗获得至少一个国家的批准，包括天津康希诺生物股份公司研发的新冠疫苗克威莎，采用的是A5型腺病毒，只需要接种一针，即可产生足够量的抗体。另外3款已上市的病毒载体疫苗包括英国牛津大学与阿斯利康联合研发的疫苗、美国强生公司的疫苗和俄罗斯加马列亚传染病和微生物研究所的疫苗，不过英国和美国的这2种疫苗均因有接种者出现“罕见”的副作用而暂停接种。

重组蛋白亚单位疫苗是利用基因工程技术生产重组蛋白或其多肽片段作为抗原，一般不是整个蛋白，而是其中的一个或多个功能多肽片段，因此被称为“亚单位疫苗”。中国科学院微生物研究所等单位研发的新冠重组蛋白亚单位疫苗ZF2001，是用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）重组表达新冠病毒刺突蛋白中一段负责结合受体的多肽区域。这种重组蛋白亚单位疫苗，由于不含病毒的完整成分，因此较为安全，不过免疫原性偏低，需要额外添加佐剂，而且需要注射2～3针，才能产生足够多的抗体。

 多方协助加快疫苗上市

无论是灭活疫苗，还是重组疫苗，其安全性和有效性都需要经过临床前试验和临床试验加以验证。临床前试验即动物试验，一般在小鼠、大鼠、兔子、猫、狗等动物身上进行，验证不同剂量疫苗的安全性和有效性。临床试验则是召募健康的志愿者来做人体试验，一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ甚至Ⅳ期，分阶段扩大试验的范围和人数。临床前试验一般需要1～6个月，临床试验则需要1年以上的时间，试验数据整理和审批需3个月以上，大规模疫苗生产也需3～6个月。因此，在一切顺利的情况下，科学家预测新冠病毒疫苗上市需要18个月以上的时间。不过，由于全球新冠肺炎疫情失控急需疫苗，在各国政府、疫苗研发机构、临床医生和志愿者的通力合作下，十多种新冠疫苗以前所未有的速度完成临床试验，在1年左右的时间即获得紧急使用许可或有条件上市许可。

2020年，中国食品药品监督管理局批准了中国国药集团北京生物制品研究所和武汉生物制品研究所研制的2款新冠病毒灭活疫苗的临床试验。其中，北京生物制品研究所的BBIBP-CorV疫苗临床I期和II期试验在河南省疾病预防和控制中心开展，其主要目的是验证疫苗的安全性，以及最优剂量和接种间隔。

临床I期试验共召募到192名健康的志愿者，平均年龄在53.7岁。这些志愿者被分成2组，其中一组志愿者的年龄在18～59岁，另一组则由60岁以上的志愿者组成。2组志愿者又随机分成接受含2微克、4微克、8微克总蛋白的灭活疫苗或安慰剂，分2次进行肌肉注射，中间间隔28天。结果显示，接种第一针灭活疫苗7天时的不良反应率为29%，但都是轻度或中度的不良反应，如注射部位疼痛、发烧等，试验期内并无严重不良反应的报告。到第二次接种后的42天，2个年龄组接种不同剂量的志愿者的中和抗体产生率达100%。此外，接种4微克和8微克剂量的志愿者中和抗体滴度相当，而2微克队列的中和抗体滴度则显著低于另外2个剂量组，因此4微克和8微克2个剂量将是下一个临床试验重点考察的对象。

临床II期试验共招募448位志愿者，分成8微克疫苗或安慰剂接种一次、4微克分别间隔14天、21天、28天接種两次等队列。接种第一针灭活疫苗7天时的不良反应率为23%，同样是轻度或中度的不良反应，试验期内同样也没有严重不良反应的报告。4微克剂量间隔21天或28天均能产生较高的中和抗体滴度，其中两次接种间隔21天的4微克剂量组中和抗体滴度更高。

由于我国已很好地控制住了新冠肺炎疫情，因此BBIBP-CorV疫苗临床III期试验转向海外，相继在阿联酋、阿根廷、埃及、巴基斯坦、帕劳等国家开展，总人数超过6万人。其中，阿联酋的临床III期试验共有3.1万人参与，免疫程序两针接种后，疫苗安全性表现良好，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率在99 %以上，疫苗针对由新冠病毒感染引起的疾病的保护效力为86%，对中症和重症的预防率可达100%。

中国国药集团开发的新冠病毒灭活疫

在已批准上市的几种新冠疫苗中，由美国摩德纳公司开发的mRNA-1273、辉瑞公司和比昂泰克公司联合研发的BNT162b2这两款mRNA疫苗的保护率均超过90%，武汉生物制品研究所研制的另一款灭活疫苗WIBP-CorV的保护率为72.5%，美国强生公司的腺病毒载体疫苗单针注射保护率只有66%，牛津大学和阿斯利康公司开发的腺病毒载体疫苗保护率达到76%。以上这些疫苗的保护率均超过了世界卫生组织规定的50%的最低要求，因此这些疫苗至少在一个国家获得上市批准，有些则在全球多个国家获批，在新冠肺炎疫情防控中正在发挥积极作用。

 上市疫苗还需进一步监测

由于新冠肺炎疫情形势非常严峻，很多国家加快了新冠疫苗的临床试验和上市审批程序，相继批准了十多个新冠疫苗有条件上市或紧急使用。新冠疫苗从研发到上市仅用了短短1年左右的时间，无疑创造了疫苗研发历史的奇迹。不过即使疫苗上市了，各国政府仍然需要密切监测各种新冠疫苗的安全性、真实保护率以及针对变异毒株的保护率等问题。

最近有报道称，接种牛津大学和阿斯利康公司开发的腺病毒载体疫苗后，有些人出现了较为罕见的血栓症状。根据欧洲药品管理局统计，截至2021年4月4日，欧洲经济区和英国约有3400 万人注射了该疫苗，共报告有222例包括脑静脉窦血栓和内脏静脉血栓在内的血栓病例。大多数欧洲国家随后暂停了该疫苗的使用，其中丹麦决定无限期暂停使用。不过，欧洲药品管理局也指出，接种疫苗后血栓形成的概率并没有显著高于血栓的自然发生率，总体上接种疫苗的好处要远远大于风险。

目前，各种被批准上市的新冠疫苗在临床试验中表现出色，那么在真实世界中能否真正发挥作用呢？辉瑞公司和以色列卫生部的一项最新研究证实，辉瑞公司与比昂泰克公司联合研发的mRNA疫苗BNT162b2在真实世界中同样表现出色。以色列卫生部于2021年1月17日至3月6日收集了超过900万BNT162b2疫苗接种者的数据，分析发现该疫苗阻止有症状感染、重癥或住院的保护率高达97%，阻止无症状感染的保护率也可达94%，与临床试验的保护率相当。

截至2021年4月18日，全球已有近5亿人次完成第一剂疫苗接种，约有2亿人次完成第二剂接种。不过相对于全球78.5亿人口来说，目前接种率仍然较低，因此还需要政府、疫苗公司和公众等各方的共同努力，进一步大幅增加疫苗供应量和接种率，才有望在全球范围内真正遏制新冠肺炎疫情的持续流行。