透出液免疫球蛋白G与腹膜透析相关性腹膜炎的关系

唐杏明，郑 玮，胡洁萍，唐俪文，邓惠钊

（中山大学附属东莞东华医院肾病风湿免疫科，广东东莞523000）

腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis-as⁃sociated peritonitis，PDAP）是长期腹膜透析的严重并发症［1］。据统计，PDAP的死亡率约5%，在维持性腹膜透析死亡患者中，约16%与感染相关［2］。维持性腹膜透析患者PDAP的发生与其体内的体液及细胞免疫防御功能紊乱相关，包括IgG抗体及其相关的调理活性及吞噬作用［3］。有学者发现，规律腹膜透析患者血清中IgG水平较低，可能与PDAP相关［4］，然而关于透出液IgG水平与PDAP之间的关系尚不明确，本研究进一步探讨透出液IgG水平与PDAP之间的相关性，以指导临床诊治。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究采取回顾性队列研究。纳入自2015年3月至2015年10月在中山大学附属东华医院规律随访的维持性腹膜透析患者，入选标准：年龄>18岁；诊断为终末期肾病；规律腹膜透析治疗3个月以上。排除标准：曾有任何类型腹膜炎或严重感染病史；近半年内有严重胃肠道疾病史（消化道穿孔出血或肠梗阻、恶性肿瘤，以及消化道手术等）；需要住院的严重营养不良及心脑血管疾病。所有患者均在我院行腹膜透析置管术，并统一采用百特公司的乳酸盐腹膜透析液，透析模式均为持续非卧床腹膜透析。本研究已通过中山大学附属东莞东华医院临床医学研究伦理委员会审批并取得患者知情同意。

1.2 终点事件

所有患者随访至发生PDAP或者维持透析至2020年3月30日。PDAP诊断标准：至少有以下两项①腹膜炎临床特征如腹痛、腹水浑浊或发热；②透析流出液中白细胞计数>100/µL或0.1×109/L（留腹时间大于2 h），中性粒细胞>50%；③透析流出液微生物涂片或培养阳性［1］。

1.3 数据收集

收集患者入组时人口学资料（年龄、性别），临床资料（基础肾脏病、腹透龄、主观综合性营养评估），生化资料包括：血红蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白、血钙、血磷、血镁、血清胆固醇、血清甘油三酯；采取患者过夜腹水（留腹4 h以上），对标本进行离心后（转速为1 600×g，温度4℃），利用蛋白电泳方法测量腹水中蛋白浓度。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0版本统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数和四分位数，即M（P25~P75）表示，正态分布且方差齐性的两组计量资料之间比较采用t检验，非正态分布、方差不齐资料之间比较采用非参数秩和检验，计数资料之间的比较采用卡方检验。根据ROC曲线计算得出的腹水IgG截断值，据此将患者分为高低水平腹水IgG两组，采用单因素K-M法和Cox回归分析评估各个因素对腹膜炎事件发生的影响。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间共纳入72例患者，排除未规律随访7例，消化道溃疡伴出血者1例，心脏手术者1例，重症肺部感染者2例，最终纳入61例患者。入组患者中男性患者37例，女性患者24例，年龄（44.5±12.2）岁。中位随访时间为43（13，57）个月，其中死亡患者11例（18%），PDAP患者15例（24.5%），肾移植9例（14.7%），转血透1例（1.6%），失访4例（6.5%），在透21例（34.4%）。

2.2 腹膜炎及非腹膜炎两组基线资料

根据是否在随访期间发生了PDAP将患者分为腹膜炎组和非腹膜炎组。基线资料如表1所示。腹膜炎组患者的基线透出液中总蛋白、IgG、IgA以及TRF均高于非腹膜炎组患者，而血清甘油三酯和血清胆固醇低于非腹膜炎组患者（P＜0.1），差异具有统计学意义。

表1 临床基线资料的情况Table 1 Baseline characteristics of study population

2.3 透出液IgG与PADP之间的关系

采用ROC曲线分析，以透出液IgG为0.089 g/L作为截断值（敏感度0.667，特异度0.761），曲线下面积（AUC）=0.701，95%CI为（0.548，0.855），P=0.02；借此将患者按照透出液IgG≥0.089 g/L、透出液IgG<0.089 g/L分为低透出液IgG组（65.6%）和高透出液IgG组（34.4%），两组之间性别及年龄差异无统计学意义。高透出液IgG组患者中PDAP占47.6%，低透出液IgG组患者中PDAP占12.5%。

以透出液IgG作为自变量做Cox比例风险回归模型单因素分析，结果发现基线透出液IgG越高，发生PDAP风险越大（model 1），透出液IgG每升高0.01 g/L，发生PDAP的风险增加12.9%。

采用Cox比例风险回归模型做多因素分析，分别将透出液IgG作为定量变量（model 2）和分类变量（model 3）与其他因素一起进行多因素分析，发现经过多因素矫正后，高透出液IgG（作为定量变量）以及低血清胆固醇是患者发生PDAP的危险因素（model 2）；透出液IgG≥0.089 g/L（作为分类变量）患者的PDAP发生率明显增高［HR=7.632，95%CI为（1.422，40.963），P=0.018］，另外低血清胆固醇亦是发生腹膜炎的危险因素（Model 3，表2）。

表2 腹透相关性腹膜炎影响因素的分析Table 2 Analysis of impact factors for PDAP

以高低组透出液IgG为自变量做单因素生存分析时发现基线高透出液IgG组患者发生PDAP概率明显高于低透出液IgG组的PDAP发生率［HR=5.466，95%CI为（1.709，17.477），P=0.004，图1］。

图1 高低水平两组腹水IgG与腹透相关性腹膜炎之间关系的生存分析图Fig.1 Survival analysis of the relationship between dialysate IgG and PDAP

3 讨论

PDAP与维持性腹膜透析患者全因死亡率相关，在长透析龄患者中则更加显著［5］。既往研究认为PDAP的常见危险因素有年龄大、女性、经济差、营养状态差、合并糖尿病、合并心血管疾病以及不规范操作等［6］。近年来，机体体液免疫功能的改变对PDAP的影响逐渐受到重视，而IgG参与体液免疫中的许多重要环节。

维持性腹膜透析患者的透出液中每天蛋白质流失量约6～15 g，主要为成分白蛋白，其次为IgG，每日经腹透丢失的IgG约占体内总IgG含量的0.7%，相当于每日生理合成IgG的20%［7］。而腹膜透析、血液透析以及健康成人体内的IgG合成率无显著差异，因此，可以认为，腹膜透析患者更容易出现由于透析液丢失IgG导致免疫功能下降。我们的前期研究也证实，腹透液中蛋白丢失以白蛋白为主，其次为IgG、IgA等，IgG约占腹透液总蛋白的12.5%［8］。本研究更进一步发现，透出液IgG水平对腹腔内免疫功能、炎症状态具有重要作用，透出液中基线高水平IgG是患者腹膜炎发生的预测因素，透出液IgG水平每升高0.01 g/L，发生腹膜炎的概率增加12.9%（95%CI：1.106-1.256，P=0.024）。

有研究表明，腹膜的吞噬调理能力与腹膜炎的发生相关［3］，而IgG是腹膜调理活性和吞噬作用的重要调节点。调理吞噬是大多数病原体进入机体后的必经过程，既依赖于免疫球蛋白，又依赖于补体；后者既涉及经典的补体途径，也涉及替代的补体途径。Lamperi等［9］对40名腹膜透析患者进行30月随访发现，机体对细菌的调理能力与透出液中的IgG浓度之间显著相关，与腹膜炎的发作次数相关［10］。而我们对61例CAPD患者进行了中位随访时间为43个月的随访发现，高水平腹水IgG组患者腹膜炎发生的概率显著高于低水平腹水IgG组患者，也证实了这个结论。而且，Davies等［11］发现静脉输注免疫球蛋白的治疗并不能降低腹膜炎的发生率，进一步证实腹水IgG水平对于预测腹膜炎事件的发生更有价值。

IgG由B淋巴细胞产生，由于应激反应，B淋巴细胞代偿性合成的IgG能在一定程度上弥补因腹膜透析所丢失的IgG［12］。但是，维持腹膜透析患者体内T淋巴细胞活化程度相对较低，调节B细胞分泌功能也进一步下降，导致机体出现相对的IgG合成不足［7］，当维持性腹膜透析患者有较高浓度的IgG丢失时，更容易发生感染。

当然，也有研究指出透出液中IgG水平与腹膜炎之间并无明显关联［7，13］，Anwar等［14］通过研究34例CAPD患者腹透液中IgG及C3水平与腹膜炎关系，随访18个月发现透出液中IgG及C3的水平对于预测腹膜炎的发生并无明显作用。Coles等［15］对62例CAPD患者随访12个月发现过夜透出液IgG和C3均较高的患者腹膜炎发生率相对较低。笔者认为，研究结果不一致，可能与维持腹透的个体性差异、腹膜通透性不同有关，随访时间也是重要的影响因素。本研究纳入61例患者，将观察时间延长至中位随访时间43个月，可以更好的减少偏差，结果更有说服力。

通常我们认为血清胆固醇是动脉粥样硬化的危险因素，会增加心脑血管事件风险，将其定义为一个不利因素。而我们结果显示低血清胆固醇是腹膜炎发生的独立危险因素。Liu等［16］经过前瞻性研究发现在矫正炎症指标后血清总胆固醇与全因死亡呈负相关，并进一步推测可能是由于患者炎症反应导致分解代谢增加和食欲下降，进而导致营养不良，血清胆固醇水平下降，更容易发生腹膜炎。

当然，本研究仅基于单中心数据，关于透出液中IgG水平与腹膜炎之间的深层次关系和具体机制，还需要更多的研究以进一步阐明。