SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE单项和联合检测在肺癌的诊断价值

黄建成，任长松，陈宏斌，郑锦利，吴水清

福建医科大学附属闽东医院检验科，福建宁德355000

2020年全球最新癌症负担数据提示，肺癌是全球新发病例第二，病死率占居为第一，在我国，均位于榜首[1-2]。因肿瘤早期多无明显症状，待出现症状去检查时，发现肿瘤已增大，甚至转移，错过治疗最佳时机，导致病死率居高不下，有研究显示，肺癌5年生存率仅为19%[3]。SCLC是一种对放化疗敏感性高，通过体检早发现，并及时治疗，有可能达到治愈可能。早发现、早诊断肺癌是降低病死率的关键。因血清肿瘤标志物检测有助于SCLC的诊断及鉴别诊断，且具有简单方便、安全无创、费用低等优点[3-5]。该研究回顾性分析2017年10月—2020年4月该院收治的342例肺癌患者，SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE及联合检测对其诊断及鉴别诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

作为肺癌组，患者均经胸部CT、痰液脱落细胞检查、纤支镜、肺穿刺或者手术病理学检查确诊，临床分期Ⅰa～Ⅳb期，其中男258例，女84例；年龄30～76岁，平均(61.06±7.71)岁；病理确诊为鳞癌患者125例，腺癌患者164例，小细胞癌患者53例。选择同期收治的298例肺炎患者作为肺炎组，其中男177例，女121例；年龄32～80岁，平均(59.61±9.28)岁。再选择同期健康体检230名作为健康组，男147名，女83名；年龄30～78岁，平均(57.07±9.98)岁。纳入标准：肺癌组均经临床及病理组织学确诊，且近1个月未行放化疗等治疗。3组均无严重肝肾功能障碍，无精神疾病史，并排除其他类型恶性肿瘤或其他复杂性疾病。3组受试者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抽取3组受试者清晨空腹静脉血各5 mL，按照3 500 r/min的速度行5 min离心处理，获取上清液，保存在-80℃的环境中待检，采用电化学发光法对CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP进行测定，测定仪器选择罗氏E601，采用化学发光法对SCCA进行测定，测定仪器选择深圳全自动化学发光仪MAGLUMI2000，各项血清值参考区间为SCCA＜2.5 μg/L，Pro-GRP≤45 pg/mL，CYFRA21-1＜3.3 ng/mL，NSE＜16.3 ng/mL。若测定值高出以上各项指标参考范围，则可以将其判定为阳性。

1.3 观察指标

对比肺癌组、肺炎组、健康组3组患者SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表达水平，同时分析肺癌各亚组患者SCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表达水平。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，用Shapiro-Wilk检验（W检验）检验数据是否服从正态分布，肿瘤标志物数据符合偏态分布，因此计量资料采用中位数（M）和四分位数（P25~P75）表示，多个独立样本间的比较用Kruskall-Walli H检验，两个独立样本间的比较用Mann-Whitney U检验。对各项肿瘤标志物联合检测，通过Logistic拟合回归构建回归模型，绘制受试者工作特征曲线（ROC）。率的比较，用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组受试者血清中各项肿瘤标志物水平比较

用非参数Kruskall-Walli H检验进行多个独立样本比较，肺癌组血清中SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表达水平均高于肺炎组及健康组，差异有统计学意义(H=94.865、45.458、343.571、94.004，P＜0.001）。见表1。

表1 3组SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1及NSE指标水平比较[M(P25~P75)]

表2不同病理类型受试者血清肿瘤标志物水平比较[M(P25-P75)]

2.2 不同病理组织类型血清中各项肿瘤标志物水平比较

用Mann-Whitney U检验进行两组间比较分析，SCCA、CYFRA21-1在鳞癌与腺癌、SCLC组比较，差异有统计学意义（Z=-7.310、-5.616、-5.275、-5.306，P＜0.001）；而在腺癌与小细胞肺癌中比较，差异无统计学意义（Z=-0.417；-1.792，P＞0.05）。pro-GRP、NSE在SCLC与鳞癌、腺癌组比较中，差异有统计学意义（Z=-6.816、-7.557、-6.125、-7.195，P＜0.001）；而在鳞癌与腺癌组，差异无统计学意义（Z=-1.142、-1.584，P＞0.05）。见表2。

2.3 4项肿瘤标志物在不同病理类型肺癌中的阳性检出率比较

NSE、pro-GRP在小细胞肺癌阳性检出率较高，CYFRA21-1、SCCA在肺鳞癌阳性检出率较高，分别与其他两种病理组织学类型比较，差异有统计学意义(P＜0.001)，见表3。

表3 4项肿瘤标志物在肺癌不同病理组织类型中阳性检出率比较[n（%）]

2.4 肿瘤标记物单项独立检测与4项联合检测(定义只要其中一项指标阳性，则认定为阳性)对肺癌的诊断效果对比

分为两组，肺癌组，混合组（肺炎组+健康组）组成，绘制ROC曲线进行。结果显示，SCCA诊断肺癌AUC为0.688，标准误0.018，与0.5比较，差异有统计学意义（P＜0.001），95%CI为（0.654～0.722）；pro-GRP诊断肺癌的AUC为0.632，标准误0.020，与0.5比较，差异有统计学意义（P＜0.001），95%CI为（0.593～0.671）；CYFRA21-1诊断肺癌的AUC为0.859，标准误0.014，与0.5比较，差异有统计学意义（P＜0.001），95%CI为（0.832～0.886）；NSE诊断肺癌的AUC为0.674，标准误0.020，与0.5比较， 差异有统计学意义 （P＜0.001），95%CI为 （0.635～0.714）；联合检测的灵敏度为88.01%，特异度为99.43%，AUC为0.866，标准误0.014，与0.5比较，差异有统计学意义（P＜0.001），95%CI为（0.840～0.893），均提示可用于肺癌诊断。其中联合检测的约登指数、灵敏度、特异度及AUC均高于单项检测，差异有统计学意义(P＜0.05)。见图1、表4。

图1 单项肿瘤标志物检测与4项联合检测诊断肺癌的ROC工作曲线

表4单项检测肿瘤标志物与4项联合检测肺癌的诊断效能

3 讨论

肺癌是临床最常见的肿瘤之一，其发病率、病死率排名第一。在我国，早期肺癌发现率低，80%以上发现时已失去手术机会，且化疗效果较差，导致5年生存率低，因此怎样提高肺癌的早期诊断率，降低漏诊率，提高5年生存率，延长患者生命、减轻医疗费用负担等非常重要。血清检测肿瘤标记物能够有效提高肺癌诊断率，具有安全无创、简单方便、费用低等优点。

SCCA是从宫颈癌组织分离出来的糖蛋白，可用于肺鳞癌、宫颈癌、食管鳞癌等诊断。该研究结果显示对肺癌诊断的特异度高达88.07%，对肺鳞癌阳性检出率较高59.20%，高于肺腺癌及小细胞肺癌（P＜0.05），与安宁等[6]、赵莉等[7]报道基本一致。CYFRA21-1是血清细胞角蛋白19片段，当癌细胞溶解或者坏死后释放入血，近年来广泛用于非小细胞肺癌诊断[12]。该研究结果显示诊断肺癌灵敏度81.29%，对肺鳞癌阳性检测率达92.00%，明显高于另两种病理组织类型。综上提示SCCA、CYFRA21-1可有助于临床上肺鳞癌的诊断。在肺腺癌阳性检测率，CYFRA21-1高于Pro-GRP、NSE、SCCA，可达到76.83%。

GRP最早是在猪胃中发现的胃肠激素，存在于哺乳动物胃肠、脑、肺组织中，通过细胞相互作用及自分泌，参与肿瘤的生长、远处转移等[8]，因GRP在血清中难以检测及不稳定因素，故研究出Pro-GRP作为肿瘤标记物检侧。该研究结果显示，小细胞癌中Pro-GRP指标水平、阳性预测率（88.68%）远高于腺癌及鳞癌，对小细胞肺癌诊断价值高，同国内研究结果较一致[9-11]。NSE是神经内分泌细胞及神经元中特有的一种酸性蛋白酶，可作为小细胞肺癌、神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤的特异性标志。该研究显示诊断肺癌灵敏度49.71%，虽然较低，但特异度高，且对小细胞癌阳性检出率高达83.02%，与Yang QX等[13]、丁运生等[14]等报道较一致。肺癌组患者血清SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE水平均显著高于肺炎组及健康组(P＜0.001),与黄芳等[15]、罗文娟等[16]等报道一致。联合检测的约登指数0.8744，灵敏度为88.01%，特异度为99.43%，阳性预测值99.01%，准确率94.94%，AUC为0.866，均高于单项检测 （P＜0.05），同其他相关研究结果一致[9,17-18]。

综上所述，血清SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE在肺癌中表达水平明显高于肺炎及健康组，SCCA、CYFRA21-1有助于肺鳞癌诊断，pro-GRP、NSE有助于小细胞肺癌诊断。但单独检测的约登指数、AUC有所局限，而4种肿瘤标志物联合检测可明显提高肺癌诊断率，降低非肺癌患者误诊率，更有助于临床诊治。