新型杀菌剂苯并烯氟菌唑合成研究

尹 凯，尹 新，吴 浩，于 江

(浙江南郊化学有限公司，浙江 绍兴 312369)

苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr，商品名Solatenol，研发代号SYN545192)是先正达率先研制的吡唑酰胺类杀菌剂，是一种具有新型作用机制的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，其通过抑制病原菌的琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰病原菌的呼吸作用[1-2]。苯并烯氟菌唑广谱、高效、持效期长，可广泛应用于叶面病害和土壤病原菌的防治，对小麦、玉米等许多作物的主要病害都展现出了杰出的防治效果。该剂对小麦叶枯病、花生黑斑病、小麦全蚀病及小麦基腐病的防效优异，对小麦白粉病、玉米小斑病及灰霉病特效，对亚洲大豆锈病防效杰出，与现有杀菌剂无交互抗性，是一个极具潜力的杀菌剂，也是重要的抗性管理工具[3-4]。

有关苯并烯氟菌唑的合成文献不多，文献中报道的合成方法主要有以下几种：

一是关键中间体9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-胺与另一关键中间体3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯进行缩合反应。9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-胺主要有2种方法合成，即硝基苯炔机理法和卤代苯炔机理法[5-8]，合成路线如图1和图2。这2种合成路线存在步骤长、收率低、中间体稳定性差、操作复杂、反应条件苛刻等特点，有待进一步改善。

二是关键中间体9-二氯亚甲基-1,2,3,4,7,8-六氢-1,4-桥亚甲基萘-5-肟与关键中间体3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯进行缩合反应。9-二氯亚甲基-1,2,3,4,7,8-六氢-1,4-桥亚甲基萘-5-肟以6,6-二氯富烯与对苯二醌为起始原料，经环加成、催化加氢、硼氢化钠还原、脱水异构、肟化5步反应得到[9-10]，其合成路线如图3。这条路线反应步骤相对较短，但起始原料6,6-二氯富烯不稳定且供应不足，而且该方法仅为实验室工艺，不适合大规模工业化生产。

图2 卤代苯炔机理法

图3 中间体肟合成法

针对上述工艺合成方法存在的问题，本文以2-氨基-6-硝基苯甲酸为起始原料，经环加成、烯烃化、加氢还原、缩合4步反应合成了苯并烯氟菌唑，总收率57%以上，含量98%以上。该工艺路线更加清洁、高效、可行，具有较好的工业化应用前景。

图4 苯并烯氟菌唑合成新路线

1 试验部分

1.1 仪器和试剂

仪器：Agilent 1260型高效液相色谱仪、Agilent 7820A型气相色谱仪(安捷伦科技有限公司)。

试剂：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，自制；其他所用试剂和溶剂均为试剂级。

1.2 试验方法

1.2.1 5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基(4)的合成

在500 mL四口烧瓶中，加入二氯乙烷(250 mL)和浓硫酸(0.2 g, 0.002 mol)，升温至40 ℃，同时滴加亚硝酸异戊酯(28.2 g, 0.24 mol)、2-氨基-6-硝基苯甲酸(36.4 g, 0.20 mol)和环戊二烯酮(48.0 g, 0.60 mol)的二氯乙烷溶液，滴加时间控制在1 h，滴加结束后升温至60 ℃保温反应3 h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩后，用正己烷重结晶得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基(4) 32.2 g，纯度97.6%，收率75.0% (GC法：Agilent 7820A气相色谱仪；色谱柱：SE-54；进样器330 ℃；检测器340 ℃；柱温250 ℃)。

1.2.2 5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯(5)的合成

在500 mL四口烧瓶中，加入5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-羰基(4) (20.6 g, 0.10 mol)、三苯基膦(78.5 g, 0.30 mol)和乙腈(250 mL)，氮气置换3次后，开启搅拌，在60 ℃下滴加四氯化碳(30.7 g,0.20 mol)，滴加结束后，保温反应1 h。转化合格后，反应液浓缩，向浓缩液中加入甲醇(100 mL)，降温至0 ℃以下并保持4 h后，过滤，得5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯(5) 23.8 g，纯度97.1%，收率86.1% (GC法：Agilent 7820A气相色谱仪；色谱柱：SE-54；进样器330 ℃；检测器340 ℃；柱温200 ℃下保温2 min，1 ℃/min升至220 ℃，保持220 ℃ 3 min，5 ℃/min升至250 ℃，再保持250 ℃恒温)。

1.2.3 5-氨基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯(6)的合成

在1 L高压釜中，加入5-硝基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯(5)(27.6 g, 0.10 mol)、5% Pd/C(0.8 g)、三乙胺(30.0 g, 0.30 mol)、无水乙醇(300 mL)，釜内氢气压力3.0 MPa，温度120 ℃下搅拌反应5 h，转化合格后，过滤，回收催化剂5% Pd/C，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯各200 mL，室温下搅拌10 min后，静置分层，有机层干燥、浓缩，得5-氨基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯(6) 23.7 g，纯度97.2%，收率96.0% (GC法：Agilent 7820A气相色谱仪；色谱柱：SE-54；进样器330 ℃；检测器340 ℃；柱温200 ℃下保温2 min，1 ℃/min升至220 ℃，保持220 ℃ 3 min，5 ℃/min升至250 ℃，再保持250 ℃恒温)。

1.2.4 苯并烯氟菌唑(1)的合成

在500 mL四口烧瓶中，加入5-氨基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯(6)(49.2 g, 0.20 mol)、甲苯(160 mL)和三乙胺(20.2 g, 0.20 mol)，搅拌升温，在35～40 ℃滴加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(7) (40.5 g, 0.21 mol)，滴加结束后，升温至65 ℃，保温反应至转化合格。反应液分别用50 g 5%盐酸、5%碳酸氢钠溶液及水洗涤，分层，甲苯层降温至0 ℃，析出白色固体，抽滤，烘干得苯并烯氟菌唑(1) 75.2 g，纯度98.8%，收率93.3%，熔点148.6～149.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.41(m, 2H, CH2), 2.11 (m, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, CH3),3.96 (m, 1H, CH), 4.09 (m, 1H, CH), 6.93 (t,J=54.2Hz,1H, CHF2), 7.03 (d,J=7.3Hz, 1H, Ar-H), 7.17 (t,J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.80 (d,J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 8.03(s, 1H, Pyr-H), 8.14 (m, 1H, NH)(HPLC法：Agilent 1260液相色谱仪；色谱柱：C18-BP 4.6 mm×150 mm×5 μm；流动相：乙腈∶0.1%磷酸水=2∶1；检测波长254 nm；流速1.0 mL/min)。

2 结果与讨论

2.1 环加成反应条件的优化选择

此步环加成反应条件：投料物质的量比为2-氨基-6-硝基苯甲酸∶亚硝酸异戊酯∶浓硫酸=1.0∶1.2∶0.01，在此条件下，2-氨基-6-硝基苯甲酸与环戊二烯酮的物质的量比对反应收率与纯度影响较大，笔者研究了两者配比对此步反应收率与纯度的影响，结果如表1所示。

表1 物料配比对环加成反应收率及纯度的影响

从表1可以看出，不同的物料配比对环加成收率及产物纯度的影响较大，当2-氨基-6-硝基苯甲酸∶环戊二烯酮=1.0∶3.0时，反应收率最高，此时纯度也较高，总体效果最佳。当配比小于1.0∶3.0时，2-氨基-6-硝基苯甲酸转化不完全，导致收率和含量偏低；当配比大于1.0∶3.0，收率和含量略有下降，最终选择1.0∶3.0作为此步环加成反应的最佳配比。

2.2 缩合反应条件的优化选择

此步骤是以中间体5-氨基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘-9-二氯甲烯和3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯为原料，甲苯为溶剂、三乙胺为缚酸剂的条件下进行的缩合反应。笔者研究了在2种原料配比一定的情况下，反应温度对反应时间、含量及收率的影响，如表2所示。

表2 反应温度对缩合反应的影响

从表2可以看出，不同的反应温度对反应时间、含量和收率的影响较大。温度太低，转化不完全，导致含量和收率偏低；温度过高，反应时间缩短，但副反应增多，导致含量和收率开始下降。最终确定了缩合反应的最佳条件为：反应温度65 ℃，反应时间5 h。在此条件下，缩合反应的含量和收率均达到较理想的状态。

3 结 论

本合成方法以2-氨基-6-硝基苯甲酸为起始原料，经环加成、烯烃化、加氢还原、缩合4步反应合成了苯并烯氟菌唑，总收率57%以上，含量98%以上。本法与其他文献报道的方法相比具有如下优点：⑴ 操作简便，原料廉价易得；⑵ 总收率高，产品纯度高，杂质少；⑶ 合成路线短，降低了生产成本和生产难度，为工业化生产做好了铺垫。