血清vWF水平与T2DM患者颈动脉粥样硬化的关系分析

王喜玲

（河南省人民医院省直第二医院内科，河南 郑州 450000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是临床常见代谢性疾病，且发病率与年龄密切相关，近年来随着人口老龄化进展而明显升高，文献报道全球DM患者数量目前约3.87 亿,预计3035年可达6 亿，我国现有患者9629 万，患病率9.3%，其中93.7%为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），对患者身心健康造成严重损害[1-3]。有研究表明糖代谢异常易引起大血管粥样硬化（atherosclerosis,AS）并导致T2DM患者发生心脑血管事件和死亡的风险明显增加,因此早期发现和干预对改善预后具有重要意义[4]。颈动脉是AS 常见部位，其发生机制较为复杂,与糖脂代谢紊乱引起的慢性炎症反因紧密相关,其中血管内皮细胞功能损伤是始动因素和关键环节[5]。血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）为主要由内皮细胞合成的多聚体糖蛋白，在血小板黏附和聚集中发挥重要调节作用，因此可作为评估凝血功能和血栓形成风险的参考指标[6]。本研究主要分析vWF与T2DM患者颈动脉粥样硬化的关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8 月-2020年8 月我院146例T2DM患者行横断面分析，其中男性81例，女性65例，年龄35～84 岁，平均63.97±10.42岁，病程2～19年，平均7.13±2.06年。纳入标准：⑴符合T2DM 诊断标准[7]；⑵年龄≥30 岁；⑶患者及家属知晓本研究内容并签署同意书。排除标准：⑴除2型以外的其它类型糖尿病；⑵合并急性并发症或合并症；⑶伴其它内分泌或代谢性疾病；⑷伴免疫功能障碍或系统性疾病；⑸伴血液系统疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病或肝肾功能不全；⑹伴长期吸烟或饮酒史；⑺妊娠期或哺乳期女性。

1.2 研究方法

1.2.1 信息采集和实验室检测 详细采集所有研究对象临床基本资料，测量身高、体重并计算体质量指数（BMI）=体重/身高2,同时测量血压和心率等指标,采集入院第1d 空腹外周静脉血5ml×2 管，采用日本Hitachi 公司7600 全自动生化仪检测空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、载脂蛋白A1（ApoA1）以及载脂蛋白B（ApoB）水平，采用日本Arkray 公司HA-8180型糖化血红蛋白仪检测糖化血红蛋白（HbA1C）水平。将另一份血液样本以3000r/min 离心10min 后取上清-70℃保存备用，采用ELISA 法（试剂盒购自上海西堂科技有限公司）检测血清vWF和内皮素-1（ET-1）水平，采用硝酸还原酶法（试剂盒购自南京建成生物工程研究所）测量血清一氧化氮（NO）水平。

1.2.2 颈动脉超声检查 嘱患者取平卧位并将头部后仰，采用Philips IU 22型彩色多普勒超声诊断仪及频率7.5～12MHz 探头进行血管腔内超声（IVUS）检查，扫描范围包括颈内、颈外及颈总动脉全段，于两侧颈总动脉分叉远端1cm 位置分别测量前壁和后壁颈动脉内膜中厚度（CIMT），每处测量5 次取平均值，根据2017年中华医学会外科学分会血管外科学组《颈动脉狭窄诊治指南》相关标准[8]，以CIMT≥1.5mm 或较周围增加≥50%为斑块形成，根据结果将患者分为AS 组和非AS 组，比较两组实验室检查结果并分析影响T2DM患者CIMT的相关因素。

1.3 统计学方法计数资料以率（%）形式表示，两组间采用χ2检验进行比较，计量资料符合正态分布以（）表示，两组比较采用独立样本t 检验，采用Pearson 积差系数进行相关性检验，采用多元线性回归分析评估影响T2DM患者CIMT的相关因素，数据分析应用SPSS22.0 软件，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AS 组和非AS 组临床资料比较 AS 组T2DM患者年 龄、TG、LDL-C、ET-1和vWF 高于非AS组，ApoA1/ApoB和NO 低于非AS 组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 血清vWF与糖脂代谢、血管内皮功能和IMT的关系分析 Pearson 积差系数分析结果显示，T2DM患者血清vWF水平与TG、LDL-C、ApoA1/ApoB、ET-1和CIMT 具有明显正相关性（P<0.05），与NO 呈明显负相关性（P<0.05）。

2.3 T2DM患者CIMT 影响因素的线性回归分析多元线性回归分析显示，T2DM患者TG、LDL-C、NO、ET-1和vWF 是影响CIMT的重要因素，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

糖尿病是颈动脉粥样硬化危险因素,进而可引起缺血性心脑血管病,导致患者死亡或致残风险增加，故对AS 进行研究和干预有利于减少糖尿病大血管并发症，对改善预后具有重要意义[9]。本研究根据IVUS 检查结果将146例T2DM患者分为AS组94例和非AS 组52例并比较两组临床资料，结果显示AS 组年龄、TG、LDL-C、ET-1及vWF 均明显高于非AS 组，ApoA1/ApoB和NO 明显低于非AS 组，与彭喜涛等[10]报道结果相近，提示患者年龄、糖脂代谢和血管内皮细胞功能损伤等因素与颈动脉粥样硬化紧密相关。

表1 AS 组和非AS 组检查结果比较

表2 血清vWF与糖脂代谢、血管内皮功能和IMT的关系分析

表3 T2DM患者CIMT 影响因素的线性回归分析

近年来关于vWF与AS 关系的研究逐渐增多，王燕等[11]以我国南方地区汉族人群为样本进行调查和分析显示vWF基因rs216293 T/G与rs1063857 T/C多态性与冠心病易感性有关，且rs216293 G和rs1063857 C 等位基因可能是冠心病遗传的危险因素。本研究结果显示合并颈动脉粥样硬化的T2DM患者血清vWF水平明显升高且与CIMT 呈明显正相关性,表明vWF在颈动脉粥样硬化中发挥重要作用。vWF 常以二硫键形成的大分子多聚体形式储存于血管内皮细胞Weibel-Palade 小体或血小板α-颗粒中，当受到凝血酶、去氨加压素或炎症反应等因素刺激时迅速释放，通过UL-VWF 分子A1 区或C1 区与血小板结合并参与血栓形成,从而促进血管内皮损伤和动脉粥样硬化不断进展[12]。T2DM患者血糖波动和脂质代谢紊乱不仅可引起内皮细胞功能异常,同时还可诱导血小板活化,故T2DM患者血清vWF水平明显升高。本研究中AS 组和非AS 组T2DM患者FPG和HbA1C 比较无显著差异，其原因可能与血糖控制水平较好有关，同时本研究采用Pearson 积差分析显示T2DM患者血清vWF水平与TG、LDL-C和ApoA1/ApoB 具有明显正相关性，可见脂质代谢紊乱可引起T2DM患者血管内皮细胞功能异常并促进vWF水平升高。

血管内皮细胞损伤是AS 关键环节，既往研究表明NO 可通过cGMP-PK 信号通路降低细胞内Ca2+浓度，从而达到抗氧化、促进平滑肌细胞舒张和保护内皮细胞功能等作用，而缩血管物质ET-1作用机制相反，其表达水平升高可可引起平滑肌细胞收缩和内皮功能损害，从而导致AS 发生并增加心脑血管疾病发生风险[13,14]。本研究结果显示AS组T2DM患者血清NO水平明显降低，且ET-1水平明显升高，同时vWF与二者均具有明显相关性，提示vWF与血管内皮细胞损伤可能存在密切联系。T2DM患者糖脂代谢紊乱可导致糖基化终产物增多，缩血管物质分泌增加，血管舒张因子释放减少且活性下降，从而造成内皮细胞损伤和血清vWF表达水平升高。文献报道vWF 是促进血栓形成的重要因子，可与血小板结合并促进血小板激活和向内皮细胞黏附，导致血栓形成，进一步加重内皮细胞损伤，因此ET-1、NO与vWF 可相互作用并共同促进AS 发生和进展[15]。本研究采用多元线性回归分析显示TG、LDL-C、NO、ET-1和vWF 均可对对T2DM患者CIMT 造成明显影响，可见T2DM患者发生AS 是多种因素共同作用的结果。本研究结果表明vWF与T2DM患者动脉粥样硬化存在密切联系,且其详细机制可能与参与血管内皮细胞损伤有关，但vWF与AS的关系较为复杂，有研究认为T2DM患者常存在慢性炎症状态并与AS发生密切相关，vWF 作为载体蛋白与在慢性炎症中也发挥重要作用,炎症因子不仅可直接诱导内皮细胞活化,同时还可通过vWF 介导的方式参与血栓形成[16-18]。故而后续研究还需要探讨vWF与炎症因子的关系以进一步明确其在T2DM患者发生中的作用,为临床预防和治疗提供更多循证医学证据。

综上所述，T2DM患者血清vWF表达水平与脂质代谢紊乱和血管内皮细胞损伤存在密切联系，是影响CIMT和导致颈动脉粥样硬化的重要因素。