硫酸多黏菌素B治疗耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌重症感染29例

黄 洁， 徐 文， 李 磊， 瞿洪平

耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（carbapenemresistance Gram-negative bacteria，CR-GNB）感染正成为重症医学科（ICU）患者治疗的棘手问题[1]。目前最主要的流行株包括耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌（CR-KP）、鲍曼不动杆菌（CR-AB）和铜绿假单胞菌（CR-PA）。在缺乏有效抗菌药物的情况下，这些耐药菌直接导致感染患者的高病死率[2]。作为老药新用的多黏菌素类抗菌药物（主要是多黏菌素B和多黏菌素E），仍对CR-GNB保持强抗菌活性，因而在全球范围内重新得到应用，其疗效和安全性也得到了一定的认可[3]。国内临床应用多黏菌素的报道很少，经验有限。近年，国产静脉注射用硫酸多黏菌素B上市后在国内得到广泛应用，本文就上海交通大学附属瑞金医院静脉使用硫酸多黏菌素B治疗CR-GNB重症感染的疗效与不良反应作一回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例来源和相关定义

入选患者为我院ICU 2018年5月—2020年3月收治的危重病患者并符合以下入选标准：①年龄≥18岁；②住院期间出现CR-GNB重症感染甚至发生感染性休克；③2次或2次以上单一或多部位细菌培养阳性报告和体外药敏试验证据；④排除革兰阳性菌和深部真菌感染可能；⑤接受注射用硫酸多黏菌素B治疗≥72 h。

相关感染诊断标准：①医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的诊断标准参考2018年中华医学会呼吸病学分会感染学组发表的指南[4]；②复杂性腹腔感染（complicated intraabdominal infections， cIAI） 和 复 杂 性皮肤软组织感染（complicated skin and soft-tissue infections，cSSTI）的诊断标准参考世界急诊外科学会最新指南[5-6]；③继发性血流感染诊断标准参考中国国家卫生健康委员会制定的医院感染诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 细菌学检测 所有分离菌株用纸片扩散法做体外药敏试验，采用WHONET 5.6软件，按照CLSI 2017年文件M100-S27规定的折点判定耐药（R）、中介（I）和敏感（S）。质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603和铜绿假单胞菌ATCC 27853。多黏菌素B采用肉汤微量稀释法，结果参考多黏菌素类合理应用国际共识指南推荐意见[7]。

1.2.2 用药方法 所有患者接受注射用硫酸多黏菌素B（商品名：雅乐，50 mg/瓶，1 mg=10 000 U，上海上药第一生化药业有限公司）治疗，推荐剂量为每日1.5～2.5 mg/kg，分2～3次静脉滴注。避免与其他肾毒性药物同时使用。

1.2.3 疗效和安全性评价

1.2.3.1 疗效评价 以治疗结束后7 d为准，临床疗效判别标准：①治愈，治疗后患者临床症状、体征、病原学及实验室检查结果显示正常；②有效，治疗后患者临床症状、体征、病原学及实验室检查结果均有改善；③无效，治疗后患者临床症状、体征、病原学及实验室检查结果无明显改善，甚至病情加重或改用其他治疗方案。其中治愈和有效判定为临床有效。细菌学疗效评价：清除，连续3次细菌培养结果显示为阴性；替换，连续3次细菌培养结果为其他细菌生长，原CR-GNB消失；未清除，细菌培养结果仍显示CR-GNB感染。

1.2.3.2 不良反应评价 治疗过程中监测多黏菌素B的肾毒性、神经毒性和其他不良反应，对观察到的所有不良反应进行评价，并判断其与用药的关系。肌酐超过用药前水平88.4 μmol/L以上并排除其他诱因的定义为药物相关性肾损伤。

1.2.4 数据分析 采用SPSS 17.0 统计软件处理数据，单因素分析中定量资料以x±s表示，定性资料以n（%）表示，偏态分布使用中位数和四分位数表达 [M（P25，P75）]。

2 结果

2.1 病例资料

回顾研究时段内使用多黏菌素B的病例共33例，排除1例用药时间＜72 h（出现神经毒性）、2例单纯雾化治疗和1例呼吸道去定植用药的患者，最终29例均为明确诊断CR-GNB感染并静脉使用多黏菌素B≥72 h的患者纳入本研究，患者基线资料见表1。

表1 29例患者临床资料Table 1 Baseline characteristics and clinical data of 29 patients

2.2 细菌学分析与感染特点

共检出CR-GNB 36株，包括CR-KP 27株（75.0%）、CR-AB 6株（16.7%） 和 CR-PA 3株（8.3%），各菌株体外药敏中多黏菌素B的平均MIC为0.5 mg/L，临床默认其均为敏感。此外，27株CR-KP对阿米卡星、磷霉素、甲氧苄啶-磺胺甲唑和替加环素分别具有25.9%、18.5%、18.5%和48.2%敏感率，对其他抗菌药物均耐药。6株CR-AB中1株对甲氧苄啶-磺胺甲唑敏感，2株对替加环素敏感，对其他抗菌药物均耐药。3株CR-PA对多黏菌素B以外的所有抗菌药物耐药。

29例患者中HAP 17例（包括13例VAP），cIAI 11例，cSSTI 1例。SBI 11例，包括HAP继发血流感染4例，占HAP的23.5%；腹腔感染继发血流感染7例，占腹腔感染的63.6%。各感染部位检出的菌株见表2。

表2 各感染部位检出菌株Table 2 Pathogens isolated from different sites of infection

2.3 硫酸多黏菌素B治疗剂量

29例患者接受硫酸多黏菌素B治疗前，13例为针对性治疗，即明确CR-GNB感染后立即使用多黏菌素B治疗；16例为挽救性治疗，即明确CR-GNB感染后使用替加环素、大剂量美罗培南和舒巴坦等抗菌药物联合用药治疗无效甚至出现继发血流感染后选择多黏菌素B治疗。

所有患者静脉使用硫酸多黏菌素B的平均剂量为（150.0 ± 41.7）mg/d，平均疗程（17.6±11.1）d （8～55 d）。其中5例患者使用单药，22例二联用药，主要包括8例联合替加环素、10例联合碳青霉烯类、2例联合头孢哌酮钠-舒巴坦、1例联合头孢他啶和1例联合左氧氟沙星治疗。另有2例三联用药，为联合碳青霉烯类和磷霉素。有5例HAP患者在静脉二联用药基础上联合了多黏菌素B雾化治疗100 mg/d。

2.4 临床和细菌学疗效

36株CR-GNB，总细菌清除率为36.1%（13/36）。以常见感染部位分析，发现呼吸道检出的21株CR-GNB中清除8株（38.1%），腹腔内检出的14株CR-GNB中清除5株（35.7%）。继发性血流感染的11株CR-KP清除10株（90.9%）。

分析临床疗效，29例患者中临床有效13例（44.8%），包括痊愈3例（10.3%）和显效10例（34.5%）。其中HAP（包括继发血流感染4例）有效率52.9%（9/17），腹腔感染（包括继发血流感染7例）有效率36.4%（4/11）。

用药后28 d病死率为24.1%（7例），其中5例与难治性感染相关，1例与出血性休克相关，1例继发多器官功能障碍综合征（MODS）。

2.5 不良反应

5例患者开始治疗前即存在急性肾损伤（AKI），其中3例接受间歇血液透析或滤过治疗；5例中3例患者在治疗过程中肾功能恢复正常，1例患者出现出血性休克并最终死亡，另1例肾功能恶化，可能与药物相关。另24例患者中有1例在黏菌素治疗过程中出现血清肌酐水平增高超过88.4 μmol/L并降低用药剂量，余未出现药物性肾损伤表现。此外，29例患者中出现皮肤色素沉着11例（37.9%）、皮疹3例（10.3%）和外周神经毒性（皮肤发麻刺痛、舌麻痹）4例（13.8%），上述患者中1例因外周神经毒性无好转而停药，其他不良反应均在临床可控范围内，故未调整用药剂量或停药。

3 讨论

近十余年，由于缺乏针对CR-AB、CR-KP和CR-PA等广泛耐药革兰阴性菌的有效药物，多黏菌素类抗菌药物在临床上重新得到应用[1]。因其肾毒性和神经毒性的风险，仅推荐用于上述耐药菌所导致的严重感染[8]。2015年的普拉多共识和2019年国际共识指出，相比甲磺酸多黏菌素E，多黏菌素B具有更优越的药动学特性和更低的肾毒性风险[7,9]。

国产注射用硫酸多黏菌素B面市2年余，是目前国内对抗CR-GNB的主要药物，其临床效果也逐步得到体现。叶冰等[10]报道41例CR-KP感染，多黏菌素B临床有效率53.7%，细菌清除率68.3%。赵双平等[11]报道39例泛耐药革兰阴性菌感染，多黏菌素B治疗有效率为59.0%，菌株清除率为65.2%，28 d全因病死率为41.0%。本研究的临床有效率为44.8%、细菌清除率36.1%，28 d病死率为24.1%（7/29），均低于上述两宗研究。上述两研究中肺部感染病例分别占到40/41和35/39，而本研究中肺部感染17例（58.6%），这部分患者的的临床有效率是52.9%，接近上述研究结果。同时，有5例肺炎患者在静脉用药基础上联合使用雾化治疗，可能起到一定的辅助作用。但是本研究中腹腔感染的临床有效率较低，仅有36.4%。究其原因，这部分患者以消化道恶性肿瘤术后感染和胰腺炎坏死性感染为主，往往伴有消化道瘘、局部脓肿、弥漫性腹膜炎等表现，手术清除感染灶的效果不佳或难以彻底清除，感染易迁延不愈，这种状态下联合抗感染药物的疗效也会随之下降。此外，本研究中有16例患者为挽救性治疗，用药较晚，可能影响疗效和预后。尽管如此，本研究患者的28 d全因病死率低于赵双平等[11]的报道（24.1%比41.0%）。国外报道中也有21%～37.8%的病死率差异[12-14]。

值得一提的是，尽管本研究中多黏菌素B对肺部和腹腔感染的细菌清除率均较低，但是对血液中耐药菌的清除效率达到90.9%（10/11），并且其中部分病例是在出现继发性血流感染之后才开始挽救性治疗，因此可以看出多黏菌素B对血流感染的控制效果尤其突出。而Liang等[15]通过回顾性分析69例CR-KP血流感染，发现多黏菌素B的早期使用可提高细菌清除率并降低30 d病死率。因此，CR-GNB血流感染尽早使用多黏菌素B，可能更有效改善预后。

在不良反应方面，国产硫酸多黏菌素B的肾毒性并不明显。研究显示，多黏菌素B只有约4%经肾排泄，因此肾功能不全患者无需进行剂量调整[16]。但是多黏菌素B治疗窗较窄，≥150 mg/d是多黏菌素B诱发AKI的危险因素，而已有肾功能不全患者更易产生肾毒性[17]。本研究中仅发现2例（6.9%）可能与药物相关的肾毒性损伤。赵双平等[11]报道中4例肾功能不全患者在使用多黏菌素B期间出现血清肌酐升高，但并不完全与药物相关。Sobieszczyk 等[12]报道中25例患者仅出现3例轻度肾损害。Nelson等[14]发现剂量升高到250 mg/d及以上时，观察到AKI明显加重。因此，如果有条件开展药物浓度监测，可能会有助于药物剂量的把握和减少肾毒性反应[18]。意外的是，我们发现了更多其他不良反应，包括皮肤色素沉着11例（37.9%）、皮疹3例（10.3%）和外周神经毒性（肢端发麻刺痛、舌麻痹）4例（13.8%）。尽管只有1例患者因不良反应停药，但值得提醒临床医生关注肾毒性以外的不良反应。尤其是神经毒性，国外有严重程度更高的癫痫和肌无力导致呼吸衰竭的个例报道[19]。而皮肤色素沉着的发生率同样很高，其他报道的发生率均低于本研究，可能与临床评估的差异有关。

总之，本研究提示，由于感染部位和细菌定植的特点，硫酸多黏菌素B对CR-GNB彻底清除的效率有限，但临床上仍显现出一定的疗效，而且不同感染部位的疗效存在一定差异。在不良反应方面，肾毒性表现较少，反而皮肤色素沉着、皮疹和外周神经毒性更多见，用药时仍需密切监测。