氨甲环酸不同给药方案在胫骨高位截骨围术期应用的疗效评价

周大伟，王志猛，路遥，黄强，王谦，马腾，李忠，张堃

(西安交通大学附属红会医院创伤下肢病区，陕西 西安 710000)

膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是老年人的常见关节疾病，60岁以上人群中约有30%会出现患肢疼痛、功能丧失和外观畸形[1]。据报道，我国60岁以上人群中有症状的KOA发生率为19.4%，女性患者的发生率(10.3%)高于男性(5.7%)[2-3]。随着世界人口老龄化和肥胖症的增加，KOA患病人数在全球残疾人数中排名第11位，伤残调整生命年(disability-adjusted life years，DALY)中排名第38位[4]。因此，对生活质量的严重影响是KOA患者决定接受治疗的主要原因。随着临床和基础研究的不断深入，“阶梯化治疗”理念已被广大骨科医师接受，其中的胫骨高位截骨术(high tibial osteotomy，HTO)作为治疗KOA的重要一环已得到广大临床医师认可[1，5-7]。HTO技术原理是纠正胫骨内翻畸形，并将下肢力线适当地转移到正常的外侧间室，从而显著降低内侧间室的压力并将其恢复到软骨可以承受的正常范围，缓解疼痛症状、改善功能和外观，延缓KOA的进一步发展[8]。与传统的外侧闭合楔形HTO(closing wedge-HTO，CW-HTO)相比，内侧开放楔形HTO(opening wedge-HTO，OW-HTO)具有术后不良事件少和膝关节使用时间长的优点，现已被认为是治疗KOA的有效方法之一[9]。

由于OW-HTO术中对截骨部位软组织的剥离以及截骨平面松质骨的渗血，导致术中和术后出血是不可避免的[10-11]。因此，寻找减少OW-HTO出血的有效方法成为重点。氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)作为一种传统的抗纤溶药物，可以有效降低围术期的输血率、降低术中及术后的显性和隐形失血，且不增加下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)发生风险，现已成为骨科手术围术期血液管理的金标准[12]。据报道，术前30min单次静脉滴注TXA方案(15 mg/kg或1 g)可有效减少OW-HTO术后引流量和围术期总失血量[13-14]，并且国内学者也得出同样的结论[15-16]。然而，TXA的半衰期为3～6 h，手术创伤引起的纤溶亢进可持续18～24 h[17]，我们认为术前单次静脉滴注方案不能有效减少OW-HTO围术期失血量。因此本研究前瞻性收集分析数据，比较不同TXA使用方案的有效性及安全性，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：(1)年龄为18～65岁；(2)单纯内侧间室骨关节炎；(3)膝内翻>5°，胫骨近端内侧角(medial proximal tibial angle，MPTA)<85°；(4)膝关节活动范围>100°，屈曲畸形<10°；(5)Kellgren-Lawrence 骨关节炎影像学分级≤Ⅲ级；(6)经保守治疗效果不佳，同意接受单侧OW-HTO治疗。排除标准：(1)创伤性膝关节炎；(2)膝关节周围韧带松弛不稳；(3)术中截骨部位“外侧铰链”断裂；(4)严重脑部、心脏、肝肾功能异常，不能耐受手术者；(5)患有血液系统疾病及免疫性疾病者；(6)有 TXA使用禁忌证者；(7)既往有血栓栓塞病史。

1.2 一般资料 本研究经西安交通大学附属红会医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书(2018-002)。连续纳入2016年2月至2020年4月收治的KOA并接受OW-HTO治疗患者共计54例，按照随机数字表法将其分为A组(前30 min静脉点滴1 g TXA，关闭切口前1 g TXA深层浸泡5 min)、B组(术前30 min和关闭切口前静脉点滴1 g TXA)和C组(关闭切口前静脉点滴1g TXA，术后3 h、6 h后各静脉追加1 g TXA)。本研究中，男13例，女41例；年龄44～65岁，平均(56.9±4.4)岁。右膝21例，左膝33例。KOA病程2～7年，平均(3.3±0.7)年。K-L分级：I级16例，Ⅱ级28例，Ⅲ级10例。三组患者年龄、性别、侧别、体重指数(body mass index，BMI)、K-L分级、KOA病程持续时间、合并内科疾病、术前美国麻醉医师协会(American society of aneshesiologists，ASA)评分、入院时血常规及凝血系列检测[血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞压积(hematocrit，Hct)、D-二聚体和纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)]，以上资料经统计学组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 三组患者一般资料比较

1.3 治疗方法 手术均由同一组高年资医师完成，患者术前30 min预防性使用抗生素1次，全身麻醉后取仰卧位，常规消毒后术侧上气囊止血带，压力设置为450 mm Hg。取胫骨近端内侧切口，起自鹅掌前缘，止于胫骨内侧平台的后内侧角处，依层切开皮肤、皮下、深筋膜。透视下平行打入2枚克氏针，第1枚位于鹅掌上缘、指向腓骨小头，第2枚位于第1枚克氏针前方2 cm处并与之平行。使用摆锯在2枚克氏针下方进行横断面截骨及冠状面截骨，TomoFix撑开器缓慢撑开截骨间隙，直至术前设计的矫正角度，C型臂透视下检查股骨头中点、Fujisawa点和踝关节中心是否处于三点一线状态。放置TomoFix锁定接骨板伏贴于骨面，如果开口间隙宽度超过10 mm则放置同种异体骨，按照螺钉打入顺序依次置入锁定螺钉。A组患者使用1 g TXA深层浸泡5 min，B组和C组在缝合伤口前各静脉点滴1 g TXA，放置引流管1根，逐层关闭切口。

1.4 术后处理 C组患者在术后3 h、6 h各静脉点滴1 g TXA，A组和B组均不予处理。所有患者术后第1天均接受抗生素预防性治疗，且术后12 h常规接受低分子肝素预防性抗凝治疗，对于下肢静脉超声结果回报有血栓者改为2次/d，直至出院。抬高患肢并冰敷切口部位，麻醉清醒后即行踝关节和股四头肌等长收缩训练。术后48 h引流管拔除后行主被动患肢屈伸功能锻炼。术后第3天，在医师指导下助步器辅助下地适量活动。术后6周、12周门诊拍X线片复查，并记录疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、美国特种外科医院(the hospital special surgery，HSS)膝关节评分和SF-12生活质量评分。

1.5 观察指标 (1)术中资料收集：包括手术时间、切口长度、是否植骨及术中失血量。术中失血量=吸引器瓶中的液体总量-术中冲洗液体量+纱布称重净增加重量，术中血液浸满一块纱布按25 mL计算。(2)术后资料收集，包括Hb、凝血系列、下肢静脉超声检查、TXA不良反应、伤口愈合情况、住院天数。所有患者在术后第1天、第3天复查Hb和凝血系列，重点对比三组患者的Hb、Hct、D-二聚体和FIB之间的差异。术后第1天、第3天行床旁双下肢静脉超声检查，记录患者有无DVT，将其分为深静脉血栓和肌间静脉血栓两类统计，并观察伤后愈合状况。(3)围术期失血量计算：首先根据Nadler方程来计算患者术前有效血容量(preoperative blood volume，PBV)[18]，PBV=K1×h3+K2×w+K3。男性患者：K1=0.366 9，K2=0.032 19，K3=0.604 1；女性患者：K1=0.356 1，K2=0.033 08，K3=0.183 3；h：身高(m)；w：体重(kg)。再根据Gross方程式计算围术期预估失血量(estimated blood loss，EBV)[19]，EBV=PBV×(Hct1-Hct2)/Hctav。Hct1为入院时测得的红细胞压积值，Hct2为术后两次复查血常规中的最低值，Hctav=(Hct1+Hct2)/2。总失血量(total blood loss，TBL)=EBV+术中输血量。隐性失血量(hidden blood loss，HBL)=TBL-术中出血量-术后引流量。Hb<80 g/L给予输血治疗，目标纠正至95 g/L以上，Hb 80～100 g/L的患者根据实际情况决定是否输血，记录输血量及输血率。(4)术后随访资料收集：包括术后3周和6周来门诊复查时的疼痛VAS评分、膝关节HSS评分及生活质量SF-12评分。(5)不良事件应对措施：若患者存在可疑性血栓栓塞症状(如心慌、胸闷、胸部疼痛、咯血、口唇紫绀、股青肿及股白肿)、深部血肿、凝血异常则需紧急行凝血、血气、肺部CT及输血，必要时行肺动脉造影及下肢静脉造影，并请我院相关科室会诊处理。

2 结 果

2.1 围术期失血量比较 A组患者围术期平均总失血量为(493.56±74.27)mL，隐性失血量为(277.35±47.31)mL，术后48 h引流量为(146.35±37.66)mL；B组围术期平均总失血量为(447.44±60.64)mL，隐性失血量为(236.19±35.57)mL，术后48 h引流量为(121.57±35.28)mL；C组围术期平均总失血量为(411.36±73.14)mL，隐性失血量为(197.47±50.17)mL，术后48 h引流量为(84.13±26.93)mL。

与A组相比，B组和C组在围术期总失血量、隐性失血量及48 h引流量均减少，且差异有统计学意义；与B组相比，C组的隐性失血量和术后48 h引流量进一步减少(见图1)。

图1 三组患者围术期总失血量、隐性失血量及48h引流量对比

2.2 术中及术后资料对比 三组患者手术时间、住院天数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。C组术后Hb水平高于A组和B组，且在术后第1天和第3天与A组对比差异均有统计学意义(P=0.007和P=0.002)。三组术后复查的Hct、D-二聚体和FIB比较差异无统计学意义(P>0.05)。B组和C组术后各有1例下肢肌间静脉血栓患者，但均无深静脉血栓形成，且组间比较差异无统计学意义。C组中有1例患者在静脉点滴TXA时头痛，1例患者头晕恶心，A组也有1例患者麻醉复苏后出现头晕恶心，3例患者给予对症处理后均好转。三组患者中均无切口相关并发症发生。A组中有1例患者术后第1天Hb为89 g/L，考虑患者合并有内科疾病，经会诊讨论后决定行输血治疗(输入悬浮红细胞2.0 U)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者平均住院时间相比差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 三组患者术中及术后资料比较

2.3 术后短期随访对比 术后第1天和第3天疼痛VAS评分对比，B组和C组均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05，见图2)。

图2 三组患者VAS评分对比 图3 三组患者膝关节HSS评分对比 图4 三组患者SF-12生活及生理PCS和MCS对比

三组患者膝关节HSS评分对比，在术后6周和术后12周随访时三组间膝关节功能比较差异均无统计学意义(P>0.05，见图3)。

三组患者术后SF-12生活质量评分比较，C组患者的平均躯体健康总评(physical component summary，PCS)在术后6周和12周随访时，与A组相比差异明显(P<0.05)，但B组与C组之间差异无统计学意义。三组患者术后平均精神健康总评(mental component summary，MCS)得分组间相比，差异均无统计学意义(P>0.05，见图4)。

3 讨 论

老年人群中KOA的发生率很高，现阶段手术治疗方案包括全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)，膝关节单髁置换术(unicompartmental knee arthroplasty，UKA)和HTO。对于患有膝内翻畸形、软骨及半月板功能尚存的内侧间室膝关节炎的年轻患者而言，HTO已被证实具有长期存活率高、患者满意度高及术后康复快等优点[9-10]。据报道接受HTO失效患者行TKA的长期存活率与首次行TKA患者的存活率相当[20]，并且HTO是一种相对微创的膝关节手术，可保留关节正常的解剖结构，因此HTO手术现已被骨科医师和患者接受[5，20]。

3.1 OW-HTO围术期失血的原因分析 首先，膝关节周围手术使用止血带已成为常规，但是关于使用止血带对术后影响仍存有争议，大部分骨科医师认为止血带的使用可以减少术中失血、保持术野区域清楚等优点。然而近年来有研究报道使用止血带可导致术后纤溶亢进，反而增加了围术期的失血量并造成患肢肿胀[21-22]。Tzatzairis等[17]研究发现，在TKA不使用止血带的前提下，术后使用三剂量的TXA(15 mg/kg)不会增加围术期的失血量，并且可以减轻术后患肢肿胀，加速膝关节功能恢复的效果。其次，HTO现已成为一种标准化手术流程，尽管其相对于UKA、TKA是一种微创手术，但仍需对胫骨近端软组织和骨膜行广泛剥离，且在术中打开髓腔时无法有效止血。第三，Siboni等[23]对OW-HTO手术截骨处未植骨导致骨不连患者研究得出结论，若HTO截骨间隙<12 mm或髋膝踝角矫正<10°，则无需植骨。本研究中，有部分患者符合上述标准未行植骨，因此此类患者在术中及术后髓腔均处于开放状态，造成了失血量的进一步增加。

3.2 三种TXA给药方案在OW-HTO中的有效性分析 在本研究中，术后第1天和术后第3天的Hb复查结果显示三组患者术后Hb均下降，C组处于相对较高水平，且三组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。进一步组内两两比较结果显示C组与A组患者差异有统计学意义(P<0.05)，而B组和C组之间差异无统计学意义。此外，三组患者在围术期总失血量、隐性失血量和术后48 h引流量比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。McManu等[24]在TKA术后使用放射性同位素对红细胞标记，发现术后大量红细胞进入组织间隙，不参与体液循环，从而造成Hb丢失和隐性失血。在本研究中，三组患者的隐性失血量占围术期总失血量的2/3，因此对OW-HTO术后隐性失血的控制仍需进一步深入研究。

有研究证实[17，25-26]，手术创伤造成的术后机体纤溶亢进状态在术后6 h达到峰值，随后逐渐平稳并持续18～24 h之久，而TXA的半衰期为3～6 h。这一结果提示，临床中常用的A和B方案不足以完全抑制术后的纤溶亢进，在术后有必要多次静脉给药抑制纤溶亢进而减少围术期失血。本研究中的C方案是关闭切口前静脉点滴1 g TXA，并在术后3 h、6 h后各再次静脉追加1 g TXA。此给药方案介于TXA半衰期和机体纤溶亢进之间，理论合理且最终计算结果也与之符合。C组较A组可减少围术期总失血量约82 mL，隐性失血量减少约80 mL，术后引流量减少约62 mL。然而三组患者术后D-二聚体和纤维蛋白原检测组间比较差异无统计学意义，从侧面提示C组给药方案可能仍然不足，是否需要在术后再次追加甚至长嘱给药仍值得探讨。

3.3 三种TXA给药方案在OW-HTO中的安全性分析 骨科大手术围手术期使用TXA的安全性一直是争议性话题，因此减慢了TXA的临床推广速度，与TXA给药后造成的脑梗死和胃肠道出血等不良事件相比，DVT和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的发生率更受到骨科医师的关注[27]。尽管一些学者指出，亚洲人DVT和PE的发生率明显低于欧洲人和美国人，但在进行下肢骨科手术后其发生率仍然更高[28]。目前，大多数骨科临床试验的目的在于测试TXA的止血效果而不是安全性，对于罕见的并发症例如肺栓塞而言，当前的临床试验样本量仍无法得出明确的结论。一项大型回顾性研究[包括1 907例全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)和1 505例TKA]得出的结论，TXA降低了输血速度且不增加DVT和PE的发生率[29]。在本研究中，我们在术后采用足底静脉泵与药物抗凝结合预防血栓栓塞事件，得出的结论与上述研究一致。因此，我们认为OW-HTO围术期静脉使用TXA，在术后合理干预前提下不会增加血栓栓塞事件的发生率。

本研究中，三组患者术后均无切口红肿渗出、深部血肿等并发症出现。有研究证实，纤溶酶不仅可以促进单核细胞、血小板和内皮细胞的活化，而且在刺激炎性介质的释放以及诱导相关促炎基因的表达中起重要作用，而TXA是一种纤溶酶抑制剂，因此它可以发挥潜在的抗炎作用[26，30]。静脉点滴TXA造成的不良反应多为头痛、头晕恶心，本研究中有3例患者出现上述症状，在给予对症处理后患者症状均消失。

3.4 三种TXA给药方案在OW-HTO术后短期随访对比分析 Tzatzairis等[17]研究发现，在TKA不使用止血带的前提下术后多次静脉使用TXA可以加速恢复患者膝关节功能，并提高术后生活质量，在术后早期疼痛控制方面更有优势。Palanisamy等[13]研究发现，静脉使用TXA有助于控制OW-HTO术后早期疼痛，国内学者辛兵等[22]也得出同样结论。一项最新研究表明，OW-HTO围术期静脉点滴TXA不会增加引流管额外的失血量，术后早期的VAS评分和小腿肿胀低于对照组，并可以有效地减少围术期失血和切口并发症的发生率[11]。本研究结果发现，C组患者在术后早期疼痛控制优于A组和B组，疼痛症状的减轻有助患者膝关节活动度锻炼，而早期膝关节功能恢复程度和疼痛改善是预测OW-HTO后生活质量的有利因素[8]。这似乎解释了C组术后SF-12 PCS评分较高的原因。

本研究仍有一些局限性。首先，该研究的样本量很小且为单中心研究，仍需前瞻性的大规模随机病例对照研究来验证结果。其次，所有患者术后均接受预防性抗凝治疗，这可能对术后失血有影响。第三，先前研究中证实了TXA在OW-HTO围术期应用的有效性和安全性，因此本研究未设置空白对照组。

综上所述，本研究中三种TXA给药方案均安全有效，可减少OW-HTO围术期失血量并不增加血栓栓塞事件的发生率。此外，TXA三剂量静脉使用方案(C组)可以更有效地减少患者术后血红蛋白丢失，有利于减轻术后早期疼痛，加速膝关节功能恢复并获得较高的生活质量。