D-二聚体联合其他指标检测对脊柱退行性变术后下肢深静脉血栓形成的预测价值

傲然·马合沙提，哈力·哈布力汗，杨毅，金格勒

(新疆医科大学第一附属医院综合外科，新疆 乌鲁木齐 830054)

深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)通常是指发生在下肢静脉中由于各种原因造成血小板聚集和凝血因子异常，血液在血管中凝固、堵塞血管引起的一系列例如患肢疼痛肿胀、浅静脉曲张、肤色暗红等临床症状。未及时干预的DVT非常危险，一旦静脉中的血栓松动脱落，随血流移动可能会引发危及生命的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。临床上DVT和PE统称为静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)[1]。DVT的形成机制是在多重因素作用下内皮、凝血和纤溶系统功能紊乱，从而导致的深静脉闭塞，是住院患者致残致死率高的原因之一[2]。外科手术是脊柱退行性疾病最主要的一种治疗手段，因手术创伤大、失血量多、术后卧床时间长等更易于发生DVT，既往研究表明因损伤部位、手术方式、围术期管理等不同，骨科围术期DVT发生率0.75%～36.43%不等[3-5]。

D-二聚体(D-dimer，D-D)定量测定因具有敏感度高达95%的特点，在临床上常被用作筛查血栓形成的血液指标，阴性的D-D可以排除DVT的可能性。然而D-D诊断特异度仅为40%，且有时DVT形成没有任何症状，这是静脉血栓容易被漏诊的原因之一[6]。因此，以D-D高敏感度的特点，寻找与血液高凝状态相关的指标联合检测，可提高早期检测筛查的准确性。纤维蛋白(原)降解产物(fibrin/fibrinogen degradation products，FDP)是在纤溶酶的作用下，纤维蛋白(原)被分解后所产生的降解产物，是确定体内高凝状态继发性纤溶亢进的良好指标[7]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种细胞膜上表达，在机体损伤、急性炎症状态下急剧升高的糖蛋白，与免疫细胞和炎症因子存在密切关联，据报道CRP也可参与凝血途径，介导血管内膜损伤[8]。本研究重点探讨脊柱术后通过非创伤性，操作便捷且可反复监测的D-D联合FDP、CRP进行检测，以提高早期预测DVT的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：因脊柱退行性变(椎间盘突出、椎管狭窄、脊柱滑脱)行手术患者；年龄≥18岁。排除标准：临床资料缺失者；近期接受抗凝治疗(如阿司匹林、华法林、肝素、低分子肝素或其他)和服用避孕药或激素替代疗法者；患有恶性肿瘤或心力衰竭；术前有大出血、活动性内出血病史者，合并骨折、结核等感染性疾病者；既往静脉血栓、肺栓塞和静脉曲张病史者。

1.2 一般资料 选取新疆医科大学第一附属医院2017年10月至2020年12月因脊柱退行性变行手术治疗的583例患者资料，其中男297例(50.94%)，女286例(49.06%)；年龄32～86岁，平均(64±12)岁；BMI为18～42 kg/m2，平均(25.7±4.2)kg/m2。疾病类型：颈椎病94例(16.12%)，胸椎病113例(19.38%)，腰椎病376例(64.49%)。手术入路：颈椎前路73例(12.52%)，颈椎后路21例(3.60%)，胸椎后路113例(19.38%)，腰椎后路376例(64.49%)。根据彩色多普勒超声诊断术后是否发生下肢DVT形成，分为DVT组60例，非DVT组523例。两组无一例患者出现术前下肢DVT，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料分析

1.3 观察指标 比较DVT组和非DVT组患者年龄、性别、身体质量指数(body mass index，BMI)、合并症(高血压、糖尿病、冠心病)、疾病类型(颈椎、胸椎、腰椎退行性病变)、手术情况(手术时间、出血量、术中输血、术后输液)、手术入路(颈椎前路、颈椎后路、胸椎后路、腰椎后路)、术前及术后双下肢深静脉多普勒超声结果、术后血液指标包括血浆凝血酶原时

间(prothrombin time，PT)、国际标准化比率(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、D-D、FDP、CRP；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析D-D、FDP、CRP单项检测和三者联合检测对脊柱退行性变术后下肢DVT形成的预测价值。

2 结 果

2.1 两组患者血液指标分析 DVT组患者术前1 d血浆D-D、FDP、血清CRP水平与非DVT组比较，差异无统计学意义，而术后3 d血浆D-D、FDP、血清CRP水平明显高于非DVT组(P<0.05)，其余指标在术前和术后差异均无统计学意义(P>0.05，见表2～3)。

表2 两组患者术前1 d血液指标比较

表3 两组患者术前3 d血液指标比较

2.2 D-D、FDP、CRP单独检测及联合检测预测诊断DVT的临床价值 以60例DVT组和523例非DVT组进行ROC曲线分析(见图1～2)，结果显示血浆D-D预测诊断DVT的AUC为0.881(95%CI：0.829～0.933)，最佳截断值为781.5 ng/mL，敏感度为90.00%，特异度为55.00%；FDP预测诊断DVT的AUC为0.864(95%CI：0.809～0.919)，最佳截断值为6.26 μg/mL，敏感度为80.00%，特异度为80.00%；CRP预测诊断DVT的AUC为0.815(95%CI：0.759～0.870)，最佳截断值10.8 mg/L，敏感度86.67%，特异度73.34%。采用Logistic回归分析对三项指标联合进行拟合，预测诊断DVT的AUC为0.912(95%CI：0.861～0.963)，高于三项指标单独检测，其敏感度为76.67%，特异度为90.00%，阳性似然比和阴性似然比均高于三项指标单独检测(见表4)。

表4 D-D、FDP、CRP单独及联合检测比较

图1 血浆D-D、FDP、CRP单独预测DVT的ROC曲线 图2 三项联合预测DVT的ROC曲线

3 讨 论

DVT的形成机制可概括为Virchow三要素(内皮损伤，循环瘀滞，高凝状态)，其中血液成分改变是导致血液高凝状态最主要的原因[9]。脊柱后纵韧带、前纵韧带、椎间盘自然退化继而引发病理生理特征，并累及其他组织结构出现神经症状的脊柱病变称为脊柱退行性疾病，其治疗方法主要是外科手术治疗。因手术创伤大，血管壁抗凝物质丢失，静脉内皮受到损伤导致抗血小板黏附功能减弱，术中失血量多，静脉血流减缓，血液瘀滞造成促凝物质蓄积，术后长时间卧床血液黏滞度增加等原因，脊柱开放性术后更易于诱发下肢DVT[10]。目前临床上诊断DVT的影像学方法可采用多普勒超声以及静脉造影，放射性核素血管扫描及螺旋CT，以上检测手段的灵敏度和特异度均比较好[11]，但因技术要求精准、有创操作、造影剂致敏、医疗费高昂、不能早期预测等原因而使用较为受限。因此，寻找一种真实有效地对脊柱退行性变患者术后下肢DVT有辅助诊断价值的生化标志物，即时监测早期筛查高危人群，有效保证术后安全，成为必然。

本研究结果显示DVT形成与血浆D-D、FDP以及血清CRP浓度密切相关，在脊柱退行性变术后发生DVT患者血液中，这三项指标水平明显高于非DVT组患者。当纤维蛋白丝在凝血过程中被纤溶酶降解时，产生D-D[12]。因此血浆D-D含量增加表明体内血栓形成和溶解的发生，对血栓性疾病的观察、治疗和预后都有必要的提示作用。CRP是一种可快速检测且敏感度高的典型的急性蛋白，其含量和升高程度可用于鉴定炎症范围和受损组织，且在很多疾病中CRP水平的改变先于发病时期[13]。既往研究表明D-D可用于筛查外伤性颈椎损伤DVT[14]，联合CRP和Wells评分可预测癌症患者DVT，与髓过氧化物酶和CRP串联检测可有效筛查肺栓塞[15]。FDP主要反映纤维蛋白溶解功能，与其他指标同时检测鉴别原发或继发性纤维蛋白溶解亢进，临床上作为多种血栓性疾病的参考指标[16]。有研究表明，血浆D-D和FDP、纤维蛋白原水平是评价和预测急性DVT患者经导管接触性溶栓疗效的重要指标[17]，在肺部手术后围手术期凝血和纤溶相关D-D、FDP可预测DVT发生[18]。以上研究均表明，血浆D-D、FDP、CRP水平对DVT形成有一定可靠的预测诊断价值。在本研究中，首先绘制ROC曲线分析60例DVT组和523例非DVT组患者D-D、FDP、CRP单项对脊柱退行性变术后下肢DVT的诊断效能，结果发现D-D早期诊断DVT的AUC为0.881，敏感度为90.00%，特异度为55.00%；FDP诊断DVT的AUC为0.864，敏感度为80.00%，特异度为80.00%；CRP诊断DVT的AUC为0.815，敏感度为86.67%，特异度为73.34%。然后，为了进一步探究三者联合检测的诊断效能能否比各个单项检测进一步提高，我们采用Logistic回归分析对三项指标联合进行拟合，结果发现其预测诊断DVT的AUC为0.912，高于三项指标单独检测，敏感度和特异度分别为76.67%和90.00%，阳性似然比和阴性似然比也均优于三项指标单独检测。因此，术中、术后应时刻监测D-D、FDP、CRP水平可预测DVT形成的血液指标，尽量预防血凝块形成。

另外，在本研究中我们分析术前1 d所有血液指标的检测结果，发现脊柱退行性变术前1 d，在DVT组和非DVT组间D-D、FDP、CRP含量比较差异无统计学意义，说明脊柱长期自然老化、退化的生理及病理和慢性损伤过程不会诱发血浆凝血纤溶以及炎症指标的改变。为了进一步验证血液指标的结果，我们收集所有患者术前多普勒超声筛查结果，发现两组无一例患者出现术前下肢DVT，说明两组患者在术前均处于同一基准指标下，即脊柱退行性变术前没有发生DVT。基于此，我们设计本回顾性研究，比较术后患者血液中凝血、纤溶因子和炎症指标，从中筛选出在术后含量急剧升高的三项指标D-D、FDP和CRP，并通过各个单项和三者联合检测的Logistic回归分析发现了一种新的用于脊柱退行性变术后早期筛查DVT的检测手段。

综上所述，D-D联合FDP、CRP检测对脊柱退行性变术后DVT形成早期预测具有重要意义，且均为临床上较常检测的指标，成本较低、可操作性强、可重复性高，为早期筛查DVT及时给予患者个体化干预措施提供了临床依据。