18F-NaF PET/CT与11C-choline PET/CT诊断前列腺癌骨转移的meta分析

周 静,赵义刚,邬仁会

(重庆市涪陵中心医院核医学科 408000)

目前，前列腺癌是仅次于肺癌和乳腺癌的第三大恶性肿瘤，在男性恶性肿瘤发病率中排名第二，在肿瘤总病死率中排名第五[1]。骨转移在前列腺癌中非常常见，中轴骨是最常见的转移部位[2]。18F-NaF有40年的应用历史，是一种主要用于骨显像的正电子显像剂，PET/CT出现之前其使用受到一定限制。18F-NaF PET/CT在骨转移的研究中具有高灵敏度和高特异度，与99mTc-二磷酸盐骨显像比较，其能够更准确地寻找骨转移病灶，特别是在前列腺特异性抗原水平较低的患者中18F-NaF PET/CT能更准确地检测到隐匿性骨转移[2]。胆碱是生成卵磷脂的原料，卵磷脂是细胞膜的重要组成部分，肿瘤组织内细胞膜生物合成非常活跃，需要大量的胆碱作为原料，因此，肿瘤细胞的胆碱激酶活性明显增高，此外，胆碱激酶活性增加导致胆碱的需求进一步增加，两者共同造成了肿瘤细胞胆碱利用率增高。标记胆碱最常用的放射性核素是11C，相关研究报道了11C-choline PET/CT具有检测前列腺癌骨转移的潜力[3-4]。故本文旨在比较18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT对前列腺癌骨转移的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

在PubMed、EMBASE、中国知网、万方数据库进行文献检索，时间限定在1990年1月至2020年2月，中文检索词为“前列腺癌骨转移”“18F-NaF PET/CT”“11C-choline PET/CT”。英文检索关键词为“prostate cancer”“prostate carcinoma”“bony metastases”“skeletal metastases”“osseous metastases”“bone metastases”“18F-NaF PET/CT”“18F-NaF positron emission tomography/computed tomography”“11C-choline PET/CT”“11C-choline positron emission tomography/computed tomography”，文章的语言类型限定为英语。检索和文章的筛选均由两位副高级职称的核医学医师独立进行，两位评估者之间如有分歧，则由第3位副高级职称的核医学医师评估决定。

1.2 文献纳入与排除标准

(1)纳入标准：①前列腺癌被组织病理学或针吸细胞学检查证实；②前列腺癌骨转移被组织病理学、针吸细胞学、临床或影像随访证实；③文献的研究结果包含灵敏度、特异度或真阳性数、真阴性数、假阳性数、假阴性数。(2)排除标准：①摘要、个案、综述、评论、书信、动物实验；②其他不相关显像剂的文献；③研究病例数小于10例及原始数据不完整的文献；④如果相同或相似的数据出现在多篇文献中，由两位评估者讨论后选择最适合的文献进行分析。

1.3 文献筛选及质量评价

使用QUADAS-2进行质量评估。该量表主要分为4个部分：病例选择偏倚、待评价试验、金标准、病例流程及进展情况。每个标志性问题的回答分为“是”“否”或“不确定”，对应的风险等级判定为“低”“高”或“不确定”。前3个部分需要进行临床适用性的评价，其判定方法与偏倚风险的原理相同，主要是根据其与评价问题的匹配程度进行判定，对应的等级也分为“低”“高”或“不确定”，只是此部分没有标志性的问题。

1.4 文献资料提取

将检索到的文献导入Endnote文献管理器中，通过软件自身查重功能去除重复的文献。两名研究人员在阅读标题和摘要后，根据上述纳入和排除标准独立评估并纳入可能符合条件的文献。对于不确定的文献，通过阅读全文后决定。在阅读全文的过程中，两位评估者分别从文中提取作者、发表时间、研究类型、数据是否连续、患者数量、年龄、灵敏度、特异度或真阳性数、真阴性数、假阳性数、假阴性数等相关信息，并绘制图表。然后排除不适合的文献，如18F-choline PET/CT、骨外转移等相关文献。

1.5 统计学处理

基于随机效应模型，筛选出的数据通过Stata15.0软件midas命令分析，计算出合并灵敏度、合并特异度、诊断比值比，绘制受试者工作(receiver operating characteristic，ROC)曲线并计算曲线下面积(area under curve,AUC)、Q值。用I2统计量来评估数据之间的异质性，以P<0.05为差异有统计学意义。I2<25%时，则异质性较小；25%50%表示研究结果间存在高度异质性。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般特征

最终纳入11篇文献[3-13]，发表年限为2010-2018年，其中前瞻性研究有4篇[6,10-12]，回顾性研究有6篇[3,4,7-9,13]，其余1篇未明确说明[5]。6篇为连续性或随机性标本[4,6,7,10-12]，3篇文中未说明标本类型[5,8,13]。文献分别来源于日本、丹麦、荷兰、美国、意大利、瑞典、中国。病例数量为21～115例，年龄为65～74岁。18F-NaF PET/CT相关的文献有6篇，11C-choline PET/CT相关的文献有5篇。纳入文献的一般特征见表1。

表1 纳入文献的一般特征

续表1 纳入文献的一般特征

2.2 纳入文献的质量评价

(1)在病例选择偏倚方面，其中6篇文献[4,6-7,10-12]选择连续性或随机性标本，3篇文献[5,8,13]未说明标本类型，但所有纳入文献中没有诊断不明确的病例，所以病例选择可能存在一定的偏倚，但病例选择的临床适用性较好，纳入的病例属于研究所需的类型。(2)在待评价试验方面，所有研究都说明了明确诊断的方法，且在大多数研究中，诊断医生不知道患者的临床信息和其他影像学结果，遵循了盲法研究，少数研究未提及是否盲法，所以在待评价试验方面偏倚风险较低，临床适用性较好。(3)在金标准方面，所有纳入的病例不可能完全获得组织病理学结果，大多数病例通过影像学随访、临床随访或组织病理等多种方法明确诊断。这种参考标准也能准确地区分目的疾病的状态，所以金标准方面虽存在一定的偏倚，但其临床适应性也较好。正是由于文献研究中存在多种参考标准，故病例流程和病程进展情况存在偏倚，见图1、2。

图1 根据QUADAS-2对纳入研究的质量进行评估

图2 根据QUADAS-2对偏倚风险和临床适用性的总结

2.3 meta分析结果

18F-NaF PET/CT诊断前列腺癌骨转移的合并灵敏度为0.96(0.89,0.98)，合并特异度为0.97(0.90,0.99)，诊断优势比为632(124,3 223)，AUC为0.99(0.98,1.00)；11C-choline PET/CT的合并灵敏度为0.88(0.80,0.93)，合并特异度为0.98(0.94,0.99)，诊断优势比为378(102,1 392)，AUC为0.99(0.97,0.99)，见图3、4。

图3 18F-NaF PET/CT诊断前列腺癌骨转移的ROC曲线

2.4 异质性评估

18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT合并灵敏度的I2分别为26.44(0.00,90.88)、0.00(0.00,100.00)。18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT合并特异度的I2分别为34.36(0.00,94.33)、42.27(0.00,100.00)。除11C-choline PET/CT合并特异度异质性较低，其余数据均存在中度异质性，故采用随机效应模型进行分析。通过逐篇排除文献法可以发现，排除WONDERGEM等[7]研究可使18F-NaF PET/CT诊断前列腺癌骨转移的异质性降低；排除PICCHIO等[4]研究可使11C-choline PET/CT的异质性降低。

图4 11C-choline PET/CT诊断前列腺癌骨转移的ROC曲线

3 讨 论

本研究结果显示，18F-NaF PET/CT诊断前列腺癌骨转移比11C-choline PET/CT有更高的灵敏度，但特异度方面无明显区别。所以，18F-NaF PET/CT诊断前列腺癌骨转移比11C-choline PET/CT可能更有优势。

HARMON等[14]研究显示，18F-NaF PET/CT是检测前列腺癌骨转移的一个非常优秀的显像剂，且在2015年，用18F-NaF PET/CT进行全身骨显像已经被欧洲核医学会推荐写入了指南[15]。还有研究显示，11C-choline也是一个有潜力的显像剂。11C-choline PET/CT 诊断前列腺癌骨转移的灵敏度高达97.9%、特异性高达99.0%[5]。DYRBERG等[16]研究显示18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT检测前列腺骨转移灵敏度均较好，但18F-NaF PET/CT比11C-choline PET/CT更灵敏，所以大多数的患者更倾向于选择18F-NaF PET/CT扫描。该研究和本文结果比较接近。还有研究显示18F-NaF PET/CT检测骨转移同样比18F-FDG-PET/CT、磁共振成像和B超准确性都更高[17-19]。所以18F-NaF是一个很有潜力的显像剂。

综上所述，18F-NaF PET/CT对前列腺癌骨转移的诊断较11C-choline PET/CT有更高的价值，在两种诊断方式中，建议选择18F-NaF PET/CT。本文不足之处在于：(1)纳入的文献数不足；(2)文献质量存在参差不齐；(3)金标准未统一。所以，仍需要更大数据和质量更好的研究来证实两者之间的优劣。