IA期非小细胞肺癌肺叶切除术与亚肺叶切除术预后结局比较

张三红，左志超，叶姣，陈祖胜，唐云波，赵兰田，唐武峰

410300 湖南 浏阳， 浏阳中医医院 影像科(张三红、赵兰田),胸外科(唐武峰)；411000湖南 湘潭，湘潭市中心医院 放射科(左志超、叶姣、陈祖胜、唐云波)

依据纵隔淋巴结分期进行肺叶切除是对早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的标准治疗方案，这一推荐主要是依据于1995年的肺癌研究组(Lung Cancer Study Group,LCSG)基于大样本量的随访调查[1]。对于肺叶切除与亚肺叶切除而言，两组术式的队列随访术后总生存率(overall survival,OS)并无统计学差异，但是肺叶切除显著降低了肿瘤的局部复发率(relapse-free rato,RFS)[1]。然而，在目前的实际临床工作中，亚肺叶切除仍占有很大一部分的比例。亚肺叶切除包括肺段切除术以及楔形切除术：楔形切除术是针对病灶的局限性切除，而肺段切除是一种解剖性切除，切除范围更大，其切缘可以接近肺门淋巴结。针对NCDB以及SEER数据库对早期NSCLC的治疗术式进行的综述显示，约17%～31%的患者接受了亚肺叶切除[2-3]。此外，对于高风险患者，多合并有慢阻肺、心血管疾患，亚肺叶切除通常被认为是其适应术式[4]。

目前，已有更多的研究结果与LCSG存在不一致，其主要原因在于：由于低剂量CT的推广，可以发现更早期、直径更小的肺癌，使得手术时间得到提前[5]。研究表明：对于IA期NSCLC，在瘤灶直径≤2 cm时，肺叶切除与亚肺叶切除的OS表现出类似的预后结局[6]。此外，在直径2.1～3 cm范围内的病灶，在考虑RFS的情况下，肺叶切除与亚肺叶切除对于IA期NSCLC的5年OS与RFS类似[7-8]。由此可见，随着对IA期NSCLC研究的深入，逐渐对LCSG的推荐指南提出了挑战。由于有关IA期NSCLC肺叶切除与亚肺叶切除的预后获益情况，各文献报道不尽一致，仍需要更大样本量、更长随访时间的队列研究。

SEER数据库记录了美国部分州县上百万名恶性肿瘤患者的发病率、死亡率以及临床病理学特征等信息，其样本基数大，随访时间久，使得基于SEER数据库的研究具有较为可靠的稳定性以及较高的临床参考价值。本研究通过提取SEER数据库中IA期NSCLC的患者资料，通过倾向性评分(propensity score matching,PSM)平衡肺叶与亚肺叶切除组患者的基线资料，对比不同术式对患者预后OS的差异，此外就患者的预后因素建立了Nomogram预测模型，以期为IA期NSCLC手术方式的选择提供客观的参考依据，并为影响其预后的各临床病理特征进行量化预测评估。

1 资料与方法

1.1 病例数据获取

本研究通过获取SEER数据库(https://seer.cancer.gov/)2008～2016年间记录的肺癌资料，并通过SEER*stat(v8.3.6,https://seer.cancer.gov/seerstat/)进行数据下载。获取的患者信息字段包括：年龄、性别、种族、病灶位置、病理级别、病理类型、病灶部位、清扫淋巴结数、病灶大小以及手术方式。纳入标准如下：1)病理证实为NSCLC，且临床分期为IA期(T1N0M0，肿瘤直径≤3 cm，TNM第八版分期)；2)患者接受肺叶切除或亚肺叶切除手术治疗；3)随访时间超过1个月。排除标准：1)合并其他恶性肿瘤；2)患者信息字段不确切或缺失。

1.2 数据处理及统计学分析

将入组的IA期NSCLC依据手术方式的不同，分为肺叶切除组与亚肺叶切除组，统计学分析使用R 3.5.3软件包(http://www.r-project.org)。使用“MatchIt”软件包对不同术式以1∶1进行PSM分析(倾向得分为“nearest”法、caliper设置为0.05)[9]，以平衡肺叶与亚肺叶切除组患者的基线资料(图1)。通过Kaplan-Meier(K-M)法对不同术式的生存资料进行描述，采用Log-rank检验对生存曲线进行比较。最后，使用单因素的Cox回归对预后因素初筛(变量筛选的检验水准设为α=0.1)，将单因素Cox回归分析P<0.1的因素纳入多因素Cox回归。基于COX多因素回归结果，使用“rms”软件包建立量化评估预后的Nomogram预测模型；对模型进行评估时，以C-index与时间依赖ROC曲线(time-dependent receiver operating curve,tROC)评估模型的区分度[10],以校准曲线评估模型的校准度。

2 结 果

2.1 患者基线资料的平衡

在SEER数据库(2008～2016年)收集到IA期NSCLC共计19 900例，经入组标准筛选后，纳入患者11 326例(亚肺叶切除组，2 802例；肺叶切除组，8 524例)；经过PSM后，最终纳入3 928例(亚肺叶切除组，1 964例；肺叶切除组，1 964例)(图1、2)。不同术后患者基线资料经PSM法匹配后，组间资料达到均衡(表1)。

图1 流程图分析

图2 肺叶与亚肺叶切除术患者的基线资料平衡可视化

2.2 肺叶切除与亚肺叶切除对IA期NSCLC预后影响的比较

在PSM前，肺叶切除组的预后优于亚肺叶切除组(Log-rankχ2=99.6，P<0.001)，1、3、5年生存率分别为 (93.1%vs91.3%、82.9%vs74.9%和73.2%vs62.0%)vs(91.3%、74.9%和62.0%)。在PSM后，肺叶切除组的预后亦优于亚肺叶切除组(Log-rankχ2=68.0，P<0.001)，1、3、5年生存率分别为 (96.0%vs94.1%、89.7%vs80.8%和82.1%vs66.1%)。不同术式的生存曲线描述见图3。

2.3 IA期NSCLS预后因素的分析

对IA期NSCLC预后因素的单因素Cox分析中，显示年龄、种族、病灶位置、病理级别、病理类型、淋巴结清扫数、病灶大小以及手术方式与预后有关(均P<0.05)；Cox多因素分析显示，年龄、种族、病理级别、病理类型、淋巴结清扫数、病灶大小以及手术方式是影响IA期NSCLC预后的独立预测因素(均P<0.05)。PSM前后的Cox单因素与多因素分析见表2、3。

2.4 IA期NSCLC不同病灶大小术后的亚组分析

根据病灶大小进行亚组分析，PSM前：对于<2 cm的病灶，肺叶切除组的预后优于亚肺叶切除组(Log-rankχ2= 57.1，P<0.001); 对于≥2 cm的病灶，肺叶切除组的预后亦优于亚肺叶切除组(Log-rankχ2=97.8，P<0.001)。PSM后：对于<2 cm的病灶，肺叶切除组的预后优于亚肺叶切除组(Log-rankχ2=22.8，P<0.001)；对于≥2 cm病灶，肺叶切除组的预后亦优于亚肺叶切除组(Log-rankχ2=50.8，P<0.001)(图4)。

表1 肺叶与亚肺叶切除术患者的基线资料比较(PSM前后)

图3 肺叶与亚肺叶切除患者总生存率的比较(PSM前后)

图4 肺叶与亚肺叶切除患者总生存率比较亚组分析

表2 PSM前的单因素及多因素Cox分析

CharacteristicUnivariateMultivariateHR (95%CI)PHR (95%CI)PHistological type Squamous carcinomaRef.Ref. Adenocarcinoma0.544 (0.495～0.598)<0.0010.788(0.714～0.871)<0.001 Others0.351 (0.302～0.408)<0.0010.582(0.506～0.694)<0.001Laterality RightRef. Left1.041 (0.955～1.136)1.041Removed lymph nodes N=0Ref.Ref. N≥10.591 (0.526～0.664)<0.0010.707(0.619～0.809)<0.001Lesion size ≤2 cmRef.Ref. >2 cm1.441 (1.322～1.571)<0.0011.431(1.309～1.564)<0.001Surgery Sub-lobectomyRef.Ref. Lobectomy0.63 (0.575～0.691)<0.001 0.667(0.598～0.743)<0.001

表3 PSM后的单因素及多因素Cox分析

CharacteristicUnivariateMultivariateHR(95%CI)PHR(95%CI)PHistological type Squamous carcinomaRef.Ref. Adenocarcinoma0.441(0.375～0.519)<0.0010.691(0.575～0.83)<0.001 Others0.445(0.335～0.591)<0.0010.568(0.422～0.766)<0.001Laterality RightRef.Ref. Left1.194(1.029～1.385)0.0191.110(0.954～1.292)0.178Removed lymph nodes N=0Ref.Ref. N≥10.575(0.466～0.709)<0.0010.679(0.548～0.843)<0.001Lesion size ≤2 cmRef.Ref. >2 cm1.736(1.487～2.025)<0.0011.651(1.406～1.938)<0.001Surgery Sub-lobectomyRef.Ref. Lobectomy0.546(0.469～0.637)<0.0010.75(0.628～0.895)0.001

2.5 建立评估IA期NSCLC预后的Nomogram预测模型

基于多因素结果建立对IA期NSCLC预后的Nomogram模型，其量化预测因子分别为：年龄(≤60岁，0分；>60岁，50分)、性别(女性，0分；男性，28分)、种族(白种人，32分；其他人种，0分)、病理级别(高分化，0分；中分化，50分；低/未分化，100分)、病理类型(鳞癌，73分；腺癌，37分；其他，0分)、清扫淋巴结数(n=0，41分；n≥1，0分)、病灶大小(≤2 cm，0分；>2 cm，47分)以及手术方式(亚肺叶切除，27分；肺叶切除，0分)(图5)。

区分度显示：C-index为0.700(95%CI:0.694～0.705)，相应的1、3、5年曲线下面积(area under curve, AUC)分别为0.707、0.714、0.716(图6)；校准度显示：校准曲线上模型1、3、5年预测值与实际观察值拟合较好(图7)。

图5 IA期NSCLC预后的Nomogram预测模型

图6 Nomogram预测模型1、3、5年的tROC分析

图7 Nomogram预测模型1、3、5年的校准曲线

3 讨 论

1995年的LCSG是针对IA期NSCLC不同手术方式预后评估的较具代表意义的随机对照实验，该研究指出：肺叶组与亚肺叶切除组的OS并无统计学差异，但是肺叶切除显著降低了肿瘤的局部复发率[1]。在随后的相关研究中，对LCSG结果发出了挑战，各文献报道结果亦不尽一致，亟需大样本量、更长随访时间的队列研究，以获取更客观、更具参考价值的研究结果。

在PSM前，我们发现接受亚肺叶切除的IA期NSCLC患者约占总例数的24.7%(2 806/11 326)，说明亚肺叶切除在实际临床应用中仍占有一定比例，与既往研究一致[2-3]。此外，本研究发现在选择肺叶或亚肺叶切除术式时，与患者的“风险预后”有关(如病理级别、病灶大小、淋巴结清扫等),风险度越高的患者多接受肺叶切除，故而本研究通过PSM平衡各基线资料的影响，以进一步比较接受肺叶或亚肺叶切除术的IA期NSCLC患者的生存情况。在PSM前，肺叶切除组病理级别更高、病灶更大，可能原因为肿瘤病灶大、病理分化差时，手术医师为保证安全边界，更倾向选择肺叶切除术以降低术后复发率；El-Sherif等[11]发现，接受楔形切除手术时，手术切缘低于1 cm，会导致术后复发率上升。手术切缘的扩大、更多的淋巴结清扫数目，能够显著降低术后复发的风险[6，12]。本研究发现：在PSM前与PSM后，肺叶切除组的生存时间优于亚肺叶切除组(P<0.001)，与LCSG的结果存在差异；LCSG发现肺叶切除组的OS优于亚肺叶切除组，然而两者并无统计学差异[1]。此外，在进一步亚组分析中，本研究发现：对于病灶<2 cm亦或病灶≥2 cm的IA期NSCLC，肺叶切除的预后均优于亚肺叶切除;这可能与本研究样本基数较大、随访时间较长,且为全美国多州县多中心研究，获得的研究结果更稳定有关。

为进一步评估IA期NSCLC的预后，本研究基于多因素分析结果建立了Nomogram预测模型。研究结果显示：年龄、种族、病理级别、病理类型、淋巴结清扫数、病灶大小以及手术方式是影响IA期NSCLC预后的独立预测因素。年龄越大的IA期NSCLC患者往往合并更多的慢性消耗性疾病，故而预后更差[13]。Grosu等[14]研究发现，IA期NSCLC患者病理类型为鳞癌时，生存率低于腺癌，与本研究结果一致。此外，淋巴结清扫以及肺叶切除是IA期NSCLC的保护因素，与Khullar等[12]研究结果接近。本研究在对Nomogram预测模型的区分度及校准度进行评估时，发现C-index为0.700(95%CI:0.694～0.705)，属于中等区分度；校准曲线显示模型预测值与实际观察值拟合较好，模型的校准度较优。

综上所述，本研究基于SEER数据库大样本量,采用PSM评估了肺叶与亚肺叶切除对IA期NSCLC预后的影响，研究发现，肺叶切除组的生存时间优于亚肺叶切除组；此外，本研究还对IA期NSCLC的预后构建了Nomogram预测模型，为临床量化评估患者的预后提供了客观、适用的参考工具。本研究的局限性在于，受制于SEER数据库资料的不足，未能对不同术式组的复发情况进行分析；此外，本研究属于回顾性研究，可能存在选择偏倚，亦未能对SEER数据库的结果进行外部验证。

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