HIV阳性宫颈癌的研究进展*

李岚，代佩灵，吴星娆，张岚

650118 昆明，云南省肿瘤医院，云南省癌症中心，昆明医科大学第三附属医院 放疗科

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，2018年全球约有57万新发病例和31.1万死亡病例，位居女性癌症发病和死亡的第4位[1]。艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),其病原体为人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV),我国HIV感染呈逐年上升趋势[2]。相比于一般人群，HIV/AIDS患者发生宫颈癌的机会大大增加，宫颈癌被定义为HIV感染相关恶性肿瘤[3]。高效联合抗反转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy,HAART)的广泛应用使HIV/AIDS患者寿命延长，宫颈癌的防治成为该群体面临的临床问题。目前国内HIV阳性宫颈癌患者的就诊数目不多，但治疗难度大，涉及病毒控制及抗肿瘤联合治疗。此文梳理了近年HIV阳性宫颈癌的代表性研究，从发病、预防、临床特征、治疗、预后多个角度采撷荟萃，综合信息如下。

1 HIV感染与宫颈癌发病及机制

HIV携带者生殖道人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染率升高，清除率下降，感染时间延长，宫颈上皮内瘤变发病率升高，宫颈癌的发生风险随之升高。张永喜等[4]研究发现，HIV携带者的HPV感染率为44.4%，比HIV阴性女性高2.2～2.8倍， HPV持续感染率为47.5%，是HIV阴性女性的3.4倍。刘华放等[5]研究亦发现HIV携带者的高危型HPV阳性率及宫颈细胞学异常率显著高于HIV阴性女性(34.5%vs16.9%；91.4%vs45.8%)。Meta分析[6]显示：相比HIV阴性群体，HIV携带者有更高的HPV感染[相对危险度(relative risk,RR)=2.64]以及更低的HPV清除率[风险比(hazard ratio,HR)=0.72],与宫颈癌(RR=4.1)的发生相关。

HPV感染与HIV携带者免疫功能密切相关。张永喜等[4]的研究显示，CD4计数<200个/mm3的女性HPV持续感染风险比CD4>350/ mm3的女性高13.1倍。Denny等[7]的研究发现，CD4细胞计数每增加100个/mm3，HPV的感染风险下降18%。

抗反转录病毒疗法(anti-retroviral therapy,ART)能减少HPV感染、降低宫颈癌的发生吗？目前答案倾向于“是”。Kelly等[8]系统回顾了31项研究并进行Meta分析，结果显示：接受ART的患者感染高危HPV[比值比(odds ratio,OR)=0.83]、高级别宫颈上皮内瘤变(OR=0.59)及发生浸润性宫颈癌(HR=0.40)的危险度均低于未接受ART的患者。

2 HIV阳性宫颈癌患者的临床特征

相比未感染者，HIV携带群体宫颈癌发病年龄通常提前5～13岁，就诊时营养状态差，分期更晚，国内不少患者还存在多重感染状态。Shrivastava等[9]的研究中HIV阳性患者宫颈癌中位发病年龄40岁，近1/3患者<35岁；患者均因宫颈癌相关主诉包括阴道流血、阴道流液、异味及腰背疼痛入院而非HIV感染所致的免疫抑制；绝大多数患者就诊时已是局部晚期。Moodley等[10]的研究中HIV阳性宫颈癌患者较未感染者平均年轻13岁，血色素及体重指数明显低于对照组。Dryden-Peterson等[11]的研究同样发现，HIV阳性宫颈癌患者中位就诊年龄(42岁)显著早于HIV阴性宫颈癌患者(57岁)，96.9%的患者表现为宫颈癌相关症状，主要是异常阴道出血；80.8%的患者在就诊时已为IIB期甚至更晚期。Grover等[12]的研究显示，HIV感染患者的血色素及肌酐清除率均低于非感染患者。在国内HIV流行区的新疆、广西、河南，一些小样本回顾性研究显示，HIV感染相关宫颈癌患者还常合并有其它性传播疾病或血液传播疾病的双重感染，主要为梅毒和丙肝、乙肝[13-15]。需要指出的是，国内外HIV阳性宫颈癌患者的受教育程度及收入水平存在差异，国内患者主要为低收入群体，受教育程度较低；而Dryden-Peterson等[11]的研究中HIV阳性宫颈癌患者的收入及受教育程度却显著高于非感染者。Grover等[12]的研究中由于HIV携带者筛查及时，肿瘤分期反而早于非感染患者。

3 HIV感染相关宫颈癌的治疗

HIV感染相关宫颈癌尚无标准治疗方案。我国《艾滋病诊疗指南(2018版)》[16]指出：所有艾滋病合并肿瘤患者应尽早启动HAART，选择骨髓抑制作用和药物间相互作用小的HAART方案。肿瘤的治疗不应因感染HIV而降低要求，提倡多学科诊疗模式的应用。美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network，NCCN)编写的《HIV感染恶性肿瘤临床指南2019第1版》[17]指出：HIV感染不应该影响肿瘤的治疗决策，HIV携带者可接受根治性同步放化疗，同时接受HIV专家制定的ART联合治疗。

然而，一些研究显示HIV患者对标准放化疗的耐受性较差，严重毒副反应发生率高。Simonds等[18]的研究中 HIV阳性患者能完成合适的放疗剂量，但同步化疗完成度低于HIV阴性患者，3/4级毒性反应的发生率显著高于HIV阴性患者。究其原因：一方面HIV阳性患者营养状态差，骨髓储备功能低，同步化疗潜在毒性反应大，一旦CD4细胞计数<200个/mm3，化疗即被终止；另一方面抗病毒与肿瘤治疗联合用药可能增加了治疗的毒性。

也有报道表明HIV阳性宫颈癌可以耐受标准同步放化疗。Dryden-Peterson等[11]的研究中HIV状态不影响放射治疗剂量、治疗总时间及1周期以上的同步化疗完成度。Grover等[12]的研究亦认为HIV状态不影响宫颈癌的治疗毒性反应。2019年，Einstein等[19]等报道了1项撒哈拉以南非洲艾滋病恶性肿瘤协会的II期临床研究结果，82%的HIV阳性患者完成了完整的同步放化疗，非血液学毒性反应与HIV阴性患者相似。需要指出的是，该研究设置了严格的纳入标准，患者的治疗完成度高可能与入组时基线情况良好有关。

免疫检查点疗法为肿瘤治疗带来革命性突破。NCCN宫颈癌指南[20]提出，程序性死亡因子-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)可用于PD-1阳性、错配修复缺陷或高度微卫星不稳定的复发、转移性宫颈癌二线治疗。2018年，CancerDiscovery杂志评论认为免疫检查点抑制剂的临床试验不应排除HIV阳性肿瘤患者[21]。2019年，Spano等[22]报道了23例包含非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈肿瘤在内的HIV阳性肿瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的安全性及有效性，其中5例(22%)患者获得部分缓解，5例(22%)患者疾病稳定，13例(57%)疾病进展，患者对PD-1抑制剂表现出良好的耐受性。2020年，Gonzalez-Cao等[23]的研究显示程序性死亡因子配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab)联合ART治疗HIV-1阳性的晚期肿瘤患者安全可行。此外，过继性细胞免疫治疗、细胞因子治疗等免疫疗法治疗也都处于不同阶段的临床试验中[24]。由此可见，免疫治疗在HIV阳性肿瘤患者有较好的应用前景，针对HIV阳性宫颈癌的安全性及有效性仍需进一步探索。

4 HIV阳性宫颈癌患者的预后

前瞻性研究发现，在ART普及地区，HIV阳性肛管癌[25]、弥漫大B细胞淋巴瘤[26]及肝癌[27]患者的疗效及生存与HIV阴性患者无差异。HIV状态是否影响宫颈癌预后呢？

Simonds等[28]的研究显示，在治疗结束后的第6周，HIV阴性宫颈癌患者有57.3%达完全缓解，而HIV感染的患者有38.3%达到完全缓解(P=0.02)，但校正后的分析仅有肿瘤IIIB期和照射剂量<68Gy影响疗效，并不包括HIV感染状态。Dryden-Peterson等[11]根据HIV感染状态进行了前瞻性队列研究，入组博茨瓦纳地区231例合并HIV感染和96例非感染的宫颈癌患者，绝大多数(81.8%)感染者在肿瘤诊断前已接受ART治疗，肿瘤治疗方式为外照射加后装放疗联合同步化疗。结果发现：合并HIV感染及HIV阴性的患者中分别有83.9%和88.5%实现肿瘤完全缓解或接近完全缓解，两组间无统计学差异(P=0.52)。由此可见，HIV感染并不影响宫颈癌的近期疗效。

然而，HIV感染对宫颈癌的远期生存目前还存在争议。Dryden-Peterson等[11]的研究中，HIV阳性和阴性宫颈癌的中位生存时间分别为21.7和30.5个月，3年总生存期(overall survival,OS)为35%和48%，HIV感染使死亡风险增加了近1倍(HR=1.95，P=0.03)。作者猜测ART提高了外周血中CD4细胞数目，却不能改善黏膜局部浸润的CD4细胞，无法有效发挥抗肿瘤免疫。Simonds等[29]报道了1项长达5年的队列研究，有71例HIV阳性和421例HIV阴性宫颈癌患者入组，治疗方式为同步放化疗,HIV阳性患者同时联合ART，HIV感染及非感染患者的5年OS分别为35.9%和49.5%，回顾分析提示HIV感染是影响患者生存的预后因素(HR=1.45，P=0.04)。该研究中患者死因不详，作者无法判断究竟是HIV促使宫颈癌细胞更富有侵袭力还是肿瘤治疗削弱了对HIV的控制。此外，美国Coghill等[30]、巴西Ferreira等[31]的研究也均显示HIV感染增加宫颈癌的死亡风险。Li等[32]的研究认为HIV阳性T细胞的外泌体通过上调促炎细胞因子促进宫颈癌细胞的增殖、迁移、侵袭，因而肿瘤的侵袭力更强。但也存在不同的结论，Grover等[12]的研究中，96例HIV感染者和47例非感染患者的2年OS分别为65%和66%，HIV感染状态并不影响患者生存。作者认为与既往研究结论不同的原因在于，该研究入组患者多通过筛查发现，分期较早，均完成根治性放化疗，且具有更高的CD4细胞计数。

5 HIV阳性宫颈癌的筛查与预防

筛查是预防宫颈癌的关键环节。美国癌症协会(American Cancer Society,ASC)宫颈癌筛查指南认为，筛查年龄在25岁以后开始，到65岁以前每5年应进行一次HPV检测的初筛，对65岁以上女性在以往25年内没有高级别上皮内瘤变,以及过去10年里有阴性筛查记录者，可以终止宫颈癌筛查[33]。美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)的《宫颈癌的筛查和预防指南》针对HIV感染妇女提出筛查建议，HIV携带者应在性生活开始时即进行筛查，不应迟于21岁，并终生行宫颈癌筛查而非65岁后停止[34]。然而，无论是发达国家还是发展中国家，目前都存在HIV携带者宫颈癌筛查不足[35-36]，提升HIV携带者对筛查的知晓率是发展中国家急需解决的问题[35]。

接种HPV疫苗是预防宫颈癌的另一重要手段。Cochrane Library的1项系统回顾[37]中有7项随机对照试验基于HIV携带者。结果显示，HIV携带者对2价及4价HPV疫苗的耐受性良好，均能产生较高的抗体应答反应。丹麦Toft等[38]的研究发现，HIV携带者接种2价疫苗希瑞适(Cervarix)比接种4价疫苗佳达修(Gardasil)可产生更高滴度的HPV18抗体，而HPV16抗体两者间无差异；并且，两种疫苗均能对致癌非疫苗血清型HPV31、HPV33和HPV45产生交叉中和抗体[39]。瑞典卡洛琳斯卡医学院Faust等[40]的研究发现，所纳入的全部HIV阳性Cervarix接种者能产生HPV16和HPV18血清学抗体，而Gardasil接种者中能产生HPV16血清学抗体的占96%，产生HPV18血清学抗体的占78%。上述研究主要来自接种疫苗后1年内的实验数据，HPV疫苗对HIV感染群体的长期安全性和有效性尚有待更长期的试验、随访等数据支持。

6 我国现状

我国HIV感染相关宫颈癌尚缺乏发病、预防、治疗、预后的统计资料。HIV携带者普遍遭受自我歧视和社会歧视，对筛查知晓率较低(39.44%)，特别是低龄、农村户籍、未接受高等教育、低收入的女性[41]，仅少数HIV流行区可享受免费宫颈癌筛查[42]。当前急需探索和建立适合我国卫生情况的宫颈癌筛查指南，降低HIV感染相关宫颈癌的发病和死亡。不少医务人员对HIV合并恶性肿瘤的治疗意义认识不足，HIV阳性肿瘤患者就诊困难，一旦确诊，1/3的患者放弃治疗[43]。近年HIV感染相关宫颈癌的关注度开始增加。河南张玉梅[13]的研究认为，对HIV合并宫颈癌患者采取积极的手术或放射治疗可明显改善患者临床症状，取得较好的近期临床效果。广西艾滋病诊疗中心2012年2月份收治22例HIV合并宫颈癌/原位癌，大多数患者经手术治疗后病情稳定[44]。新疆阿合力等[15]的研究中所有HIV阳性宫颈癌患者均能耐受放射治疗，毒副反应不大，近期效果满意。笔者所在的云南省肿瘤医院，由于担心职业暴露和院内感染，对HIV阳性患者采用精确外照射技术同步加量或后程补量外照射取代腔内放疗，近期效果尚可[45]，但缺乏长期生存和慢性不良反应的对比数据。肿瘤专科医院应高度重视并主动承担HIV阳性宫颈癌患者的诊治工作，不断探索并优化诊疗方式，开展个体化治疗，例如通过3D打印技术制作个体化施源器，进一步提高疗效并减少交叉感染的风险。

7 小 结

HIV促进生殖道HPV感染，增加宫颈癌的患病风险。感染者发病年龄早，肿瘤分期晚，治疗难度大。使用ART能减少HIV携带者的HPV感染率，一定程度降低宫颈癌的发病。HIV感染相关宫颈癌的最佳治疗模式尚未明确，同步放化疗的近期疗效差强人意，远期疗效存在争议，免疫治疗尚在探索中。国内HIV阳性宫颈癌患者大多经济困难、治疗依从性差，患者普遍缺乏远期生存和晚期不良反应报道，需加强全程管理和远期监测。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。