吉非替尼联合GP化疗对非小细胞肺癌的疗效*

黄景慧 夏晓阳 陈爱民 尤冬山 周国志

(1.滁州市第一人民医院肿瘤内科，安徽 滁州 239000；2.南京医科大学附属逸夫医院肿瘤科，江苏 南京 211112)

肺癌为临床常见恶性肿瘤，其患病率及致死率较高。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)为其常见类型，约占80%[1-2]。因早期无典型临床症状，多数NSCLC患者就诊发现时已为中晚期，既往吉西他滨联合顺铂(GP)化疗为中晚期NSCLC临床治疗标准方案，但部分患者临床疗效不甚理想，预后较差[3]。目前对于晚期NSCLC患者，驱动基因阳性且有突变靶点当首选靶向治疗，驱动基因阴性可依据相关检查结果，首选免疫、抗血管生成靶向如贝伐珠单抗等联合化疗，单纯化疗不再是首选方案[4-5]。吉非替尼[6]为分子靶向药物，能够有效抑制肿瘤生长，提高放化疗抗肿瘤效果。现阶段吉非替尼联合GP方案应用于晚期NSCLC治疗，对患者生存时间、生活质量及肿瘤标志物等进行观察，针对免疫功能指标及肺功能等相关研究较少。基于此，本研究探讨吉非替尼联合GP方案治疗疗效，并观察对患者免疫功能、肺功能及血清肿瘤标志物水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月～2020年6月滁州市第一人民医院收治的晚期NSCLC患者70例，男40例，女30例；年龄42～73岁，平均(63.65±6.04)岁。依据随机数字表法分为对照组与观察组，每组35例。纳入标准：①经组织病理学确诊为腺癌，且基因突变检测均显示EGFR突变。②TNM分期为Ⅳ期。③入组前未接受过放化疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗。④卡式功能状态(KPS)评分≥70分。⑤预计生存期在3个月以上。⑥知晓本研究内容及目的，并签署知情同意书。排除标准：①哺乳期或妊娠期妇女。②合并其他脏器功能障碍者。③合并其他恶性肿瘤者。④合并精神或神经系统疾病者。⑤发生脑转移者。本研究符合《赫尔辛基宣言》中相关要求，并经滁州市第一人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 GP化疗方案一线治疗至少2个疗程(21d为1疗程)。对照组采用靶向治疗方案，给予吉非替尼片(生产厂家：正大天晴药业集团有限公司；批准文号：国药准字H20193135；产品规格：0.25*10片/盒)250mg，口服，1次/d。观察组在对照组基础上，联合GP方案治疗。第1d、8d给予注射用盐酸吉西他滨(商品名称：泽菲；生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司；批准文号：国药准字H20030104；产品规格：0.2g)1000～1250mg/m2，静脉滴注，30min内滴注完毕；第1～3d给予顺铂注射液(商品名称：诺欣；生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司；批准文号：国药准字H2004813；产品规格：6mL：30mg)25mg/m2，静脉滴注。21d为1疗程，两组均治疗2个疗程。疗程结束后复查血常规、肝肾功能等项目。治疗过程中若出现骨髓抑制状况，给予粒细胞集落刺激因子治疗，血细胞计数恢复至正常后，继续下一疗程。两组在化疗期间，均常规给予格拉司琼3mg预防呕吐。若有严重毒副反应出现或者疾病进展，即刻停止化疗，并且给予水化、利尿等治疗。

1.3 观察指标 ①临床疗效。两个疗程治疗结束后[7]，参照实体瘤评价标准[8]评价两组临床疗效。完全缓解(CR)：肿瘤病灶消失，并且时间持续≥4周；部分缓解(PR)：肿瘤病灶面积缩小幅度≥50%；并维持时间≥4周；稳定(SD)：病灶面积缩小<50%或增大<25%；病情进展(PD)：病灶面积增大>25%或者出现新病灶。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/各组总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/各组总例数。②于治疗前，分别取两组患者清晨空腹静脉血5mL。以3000r/min离心30min，取上层清液，置于-80℃冰箱内保存待测。应用流式细胞仪检测T淋巴细胞水平，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；应用免疫透射比浊法检测免疫球蛋白指标(IgA、IgG、IgM)；应用电化学发光法测定细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平，试剂盒均购自德国罗氏公司，操作均按试剂盒说明书严格执行。③肺功能。于治疗前后应用PlatinumEliteDL型肺功能测定仪测定两组患者第1s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及二者比值(FEV1/FVC)。④不良反应发生情况。根据世界卫生组织(WHO)的抗癌药物毒性反应，分为Ⅰ～Ⅳ度，分度越高提示毒性反应越严重。记录两组两个疗程持续治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 应用SPSS 26.0软件进行分析。计数资料用(n，%)表示，行2检验；计量资料用均数±标准差表示，行独立样本t检验或重复测量分析；两两比较应用LSD-t成对比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 观察组整体临床疗效明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组ORR、DCR均高于对照组，但两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(×10-2)]

2.3 两组免疫功能指标比较 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM主体内效应、主体间效应比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，可知上述指标均有随时间变化趋势，且因组别不同而存在差异。治疗前，两组上述指标比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，观察组CD8+明显低于对照组，其余指标均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者免疫功能指标比较

2.4 两组患者肺功能指标比较 FEV1、FVC、FEV1/FVC主体间效应比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，可知上述指标均随时间变化，且因组别不同而存在差异。治疗前，两组上述指标比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组FEV1、FEV1/FVC均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者肺功能指标比较

2.5 两组患者肿瘤标志物水平变化比较 CYFRA21-1、CEA主体内效应、主体间效应比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，可知CYFRA21-1、CEA均随时间变化，且因组别不同而存在差异。治疗前，两组CYFRA21-1、CEA比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，观察组CYFRA21-1、CEA均明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组肿瘤标志物水平变化比较

2.6 两组患者不良反应发生情况比较 两组皮肤不良反应、腹泻、恶心呕吐、肝功能异常等发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[n(×10-2)]

3 讨论

非小细胞肺癌严重危害着人体健康及安全[9-10]。早期NSCLC临床多主张手术治疗，但因缺乏典型症状，致多数患者首次发现占位性病变时，已发展成晚期，错失手术治疗机会[11-12]。NSCLC晚期既往临床治疗常采用以铂类为基础的联合化疗方案，其中GP方案为常用一线标准化疗方案。临床应用发现，GP化疗方案疗效不甚理想，并且易出现较大毒副反应[13-15]。近些年以 EGFR为靶点的 EGFR-TKIs备受关注，EGFR-TKIs类药物治疗 EGFR19、21外显子突变患者可获得较好临床疗效，能够改善患者无进展生存期以及生活质量[16-17]。对于NSCLC晚期腺癌且基因检测显示EGFR突变患者，单纯化疗不再是其首选治疗方案，靶向治疗则成为其首选治疗方式[18-20]。

吉非替尼为常用靶向药物，其作用机制主要在于对表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性进行选择性干预，抑制肿瘤组织新生血管形成，从而阻断肿瘤细胞血供，使其凋亡[21-23]。本结果显示，吉非替尼联合GP化疗方案治疗，有助于提高临床疗效及患者恢复。原因在于：①单独采用吉非替尼药物，为单一靶点治疗，仅针对一个明确靶点(EGFR突变)，只能阻断一种信号通路不具有广泛性，而癌症信号传导是多靶点、多环节的调节过程，在一条通路被阻断时，其可通过其他通路予以补救实现逃逸，进而产生耐药，降低治疗效果。②GP方案中，吉西他滨能够对肿瘤细胞分裂产生特异性的抑制作用，可有效阻断肿瘤细胞DNA合成，从而发挥出抗肿瘤效果；顺铂能够与DNA相互结合，形成交叉链，这样能够干扰DNA转录与复制，从而抑制肿瘤细胞生长，并且，顺铂可与多种抗肿瘤药物形成协同效应，并无交叉耐药性，联合吉西他滨，能够进一步提升抗肿瘤效果[24-25]。EGFR单体形式时可经配体刺激从而形成二聚体，二聚体使得 EGFR蛋白质空间构型发生改变，进而引起络氨酸激酶活化，对细胞增殖进行调控，促进新生血管形成以及抗凋亡，促使肿瘤发生发展[12]。吉非替尼为小分子 EGFR-TKIs，能够在ATP与受体络氨酸激酶结合过程中进行打断，从而抑制 EGF与 EGFR二者结合，同时使得二聚体生成效率降低，进而提高肿瘤细胞凋亡率以及增强抗肿瘤血管生成作用。吉非替尼联合GP方案治疗，点面结合，能够增强抗肿瘤效果，控制癌细胞逃逸，降低耐药发生率，进而提升临床疗效。

人体内对肿瘤发挥主要杀伤作用的是淋巴T细胞，可分为不同亚型，主要包括辅助T细胞(CD4+T细胞)和杀伤性T细胞(CD8+T细胞)[26-27]。当人体自身免疫能力降低或肿瘤细胞通过“伪装”或改变微环境使得免疫细胞功能受到抑制时，免疫细胞无法及时杀灭清除肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞逃逸并获得增殖生长机会，机体免疫平衡被打破，则会形成肿瘤，与此同时，免疫球蛋白会出现明显变化[28]。本研究结果显示相较于GP化疗方案，吉非替尼联合GP化疗方案治疗能够有效调节淋巴T细胞水平，有利于维持免疫平衡，改善机体免疫功能。此外，联合治疗能够持续改善患者肺功能水平，更有利于控制病情发展。

血清肿瘤标志物在疾病诊断、预后评估以及疗效判定中具有重要意义[29-30]。CYFRA21-1为检测NSCLC的重要肿瘤标志物。CEA 为细胞表面糖蛋白，是最早发现的广谱肿瘤标志物，其水平变化可反映NSCLC患者病情进展情况以及临床用药治疗效果[30-31]。《中国原发性肺癌诊疗规范(2015版)》明确指出，CYFRA21-1、CEA水平升高有助于NSCLC临床诊断。本研究结果提示吉非替尼联合GP方案化疗治疗晚期NSCLC，对肿瘤细胞增殖具有抑制作用，有助于减缓病情进展。两组不良反应发生情况比较无显著差异，提示在GP化疗方案基础上，应用吉非替尼联合治疗不会增加毒副反应发生率，较为安全可靠。

4 结论与启示

在GP化疗方案基础上，联合吉非替尼治疗晚期NSCLC可提高临床疗效，能有效降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能及肺功能，不良反应发生率较低，较为安全可靠。但因每例NSCLC患者诱因、病灶部位以及病理分期存在差异，应用吉非替尼时应完善相关检查以评估患者身体状况，以明确对该药耐受；同时，联合吉非替尼治疗时，应加强对患者生命体征监测，针对有可能出现的毒副反应及时给予干预，以提高患者治疗依从性；而对于疗效不佳者，应及时对治疗方案作出调整，避免延误最佳治疗时机。本研究不足在于研究样本量偏小，后期还有待进一步作大样本、多中心及预后深入研究。