基于响应面法的对乙酰氨基酚片剂FDM成型的工艺优化研究

王若寒，毕 超，李 翱∗

（北京化工大学机电工程学院，北京 100029）

0 前言

近些年来FDM技术作为一种能够替代传统压片技术的制备药物片剂的方法，以其易操作、能够实现小规模制备结构剂量复杂的个性化药物片剂与高效经济等优势逐渐在制药领域展开应用[1-2]。片剂的尺寸精度对给药量的精准与否影响极大，而微小的剂量差别就可能会对药效产生极其显著的影响，因此如何提高打印产品的尺寸精度是FDM技术应用于制药领域的重点问题。

本文选用常见解热止痛药物APAP为模型药物，药用辅料羟丙基甲基纤维素（HPMC E50）为载体。通过响应面法探究FDM技术喷头温度、平台温度以及打印速度等重要工艺参数对APAP片剂打印成型精度的影响规律，得到APAP片剂具有最优成型精度时的工艺参数，为FDM技术在制药领域的应用提供一定技术支持。

1 实验部分

1.1 主要原料

APAP，SN19.11.05，南京德辉药业有限公司；

HPMC E50，19041504，湖南新绿方药业有限公司。

1.2 主要设备及仪器

干法颗粒加热包覆预处理装置（图1），实验室自行设计；

图1 预处理装置结构组成Fig.1 The structure of the pretreatment device

转矩流变仪，RM-200A，哈尔滨哈普电气技术有限责任公司；

小型单螺杆挤出机3D打印耗材生产线（图2），实验室自行设计；

图2 单螺杆挤出机耗材生产线Fig.2 Consumable production line of single screw extruder

FDM桌面级3D打印机，A6，深圳市极光尔沃科技股份有限公司；

数显千分尺，0～5 mm，温州韦度电子有限公司；

电子分析天平，BP211D，赛多利斯科学仪器有限公司。

1.3 样品制备

（1）每次按照3∶7的比例取药物APAP与载体辅料HPMC E50共500 g放入聚四氟乙烯罐中，在干法颗粒加热包覆装置加热至180℃后，将聚四氟乙烯罐放置于装置的主动辊与从动辊上，并以60 r/min的转速进行预处理3 h制得结构型物理混合物[3]；

（2）将哈普转矩流变仪加热至200℃，保温10 min，每次称取40 g按步骤（1）制得的混合物，将其加入转矩流变仪，以60 r/min的转速混合300 s后取出混合物，并剪成微小块状[3]；

（3）将小型单螺杆挤出机3段机头温度分别设定为190、195、200℃，机筒温度设定为200℃，螺杆转速及牵引机转速分别设定为16 r/min和140 r/min[4]。待温控表显示数值达到设定数值后，保温1 h，在料斗中加入步骤（2）制得的块状混合物，通过直径为1.75 mm的圆形口模挤出APAP耗材线条，如图3所示；

图3 挤出的APAP耗材线条Fig.3 Extruded filaments

（4）使用Solid works软件绘制直径为15 mm、高为5 mm的三维圆柱体片剂模型并将文件保存为stl格式。将模型导入Cura软件设定3D打印参数后保存为gcode文件。将步骤（3）制得的APAP耗材进料至FDM桌面级3D打印机，选定设置好的文件进行打印，制得的APAP片剂如图4所示。

图4 FDM技术制得的APAP片剂Fig.4 Printed APAP tablets

1.4 性能测试与结构表征

使用数显千分尺分别测量打印后片剂直径（水平方向尺寸）与高度（竖直方向尺寸），每个模型文件打印3次，相应尺寸取其测量平均值。通过式（1）计算水平方向尺寸误差与竖直方向尺寸误差并作为试验响应值[5]。

式中 Δy——误差，%

yl——试件的理论尺寸，mm

yc——试件的实际测量尺寸，mm

2 结果与讨论

2.1 响应面优化试验设计及结果

FDM技术打印温度通常高于热熔挤出温度40～50 ℃[6]，打印速度一般在80 mm/s以下，结合以上条件与APAP、HPMC物理化学性质设计3因素水平与编码如表1所示。采用Design-Expert软件中的Box-Behnken程序对上述三因素进行试验设计，设计与结果如表2所示，其他打印参数设定为填充密度100%、层高0.1 mm。

表1 响应面优化成型精度的因素水平表Tab.1 Factors and levels in response surface design

表2 响应面试验设计及结果Tab.2 Design and results of response surface experiment

2.2 响应面模型及方差分析

Y1响应面试验结果如表3所示，回归模型P=0.003 3<0.01，模型极显著。失拟项P=0.132 3>0.05，说明回归方程关系较好。相关系数R2=0.926 2、R2Adj=0.831 4均大于0.8，说明该模型的拟合程度较好。响应面方程计算的理论值与实际值较为接近。喷头温度X2的影响极为显著，打印速度X1、平台温度X3的影响不显著。通过比较F值大小可知，对于APAP片剂水平方向尺寸误差的影响：喷头温度X2>平台温度X3>打印速度X1。得到响应面方程，如式（2）所示：

表3 响应面试验设计结果Y1方差分析Tab.3 Variance analysis of response surface design for Y1

Y2响应面试验结果如表4所示，回归模型P=0.001 0<0.01，模型极显著。失拟项P=0.395 5>0.05，说明回归方程关系较好。相关系数R2=0.948 2、R2Adj=0.881 5均大于0.8说明该模型拟合程度较好。响应面方程计算的理论值与实际值较为接近。打印速度X1与喷头温度X2的影响显著，平台温度X3的影响不显著。通过比较F值大小可知，对于APAP片剂竖直方向尺寸误差的影响：喷头温度X2>打印速度X1>平台温度X3。得到响应面方程，如式（3）所示：

表4 响应面实验设计结果Y2方差分析Tab.4 Variance analysis of response surface design for Y2

喷头温度对于APAP片剂尺寸误差的影响极显著，这是因为喷头温度会影响APAP耗材在喷头中的熔融状态，从而影响出丝的流动性和稳定性[7]。过低的喷头温度会使喷头出丝不连续或出丝速度减慢，过高则可能会导致药物分解，这都会对APAP片剂的成型精度产生影响。平台温度设置的目的主要是对挤出丝产生冷却作用，过高的平台温度会导致挤出丝没有及时得到冷却，影响材料收缩进而影响尺寸精度；温度过低则会导致丝在平台上固定不牢从而影响后续挤出丝的堆叠。打印速度不仅影响片剂层与层间的黏着程度，与APAP丝料挤出速度的匹配程度更会对片剂的打印过程产生影响[8]。打印速度过高丝料在喷头中熔融程度低、挤出速度较慢可能会导致断层与空打现象发生；打印速度过低则会出现丝料在喷头外堆积的现象。由以上分析可知，打印速度、喷头温度、平台温度等因素的交互作用对APAP片剂的成型精度也极具影响。

2.3 响应面因素交互作用分析

结合响应面方程及表3可知，对于水平方向尺寸误差Y1，喷头温度与平台温度（X2X3）的交互作用极其显著，打印速度与喷头温度（X1X2）、打印速度与平台温度（X1X3）具有显著的交互作用。

由响应面方程及表4可知，对于竖直方向尺寸误差Y2喷头温度与平台温度（X2X3）具有极显著的交互作用，打印速度与喷头温度（X1X2）、打印速度与平台温度（X1X3）交互作用不显著。通过图5中的3D响应面图可见分别对于Y1、Y2打印速度X1、喷头温度X2与平台温度X3任意两因素交互影响。

2.4 优化工艺及其成型精度评价

以尺寸误差Y1、Y2趋近于0为最优条件，Numerical模块给出最优方案：打印速度为75 mm/s、喷头温度为225℃、平台温度为56℃。重复3次试验测量尺寸取平均值计算得到Y1=0.28、Y2=0.013与相应的理论预测值0.263与0相比，相对误差较小，结果可靠。

图5 Y1、Y2尺寸误差3D响应面图Fig.5 3D response surface plot of Y1and Y2

3 结论

（1）FDM技术工艺参数对APAP片剂水平方向尺寸误差的影响程度规律：喷头温度>平台温度>打印速度，其中喷头温度的影响极为显著。喷头温度与平台温度的交互作用对于APAP片剂的水平方向尺寸误差影响极其显著；打印速度与喷头温度、打印速度与平台温度的交互作用显著；

（2）FDM技术工艺参数对于APAP片剂竖直方向尺寸误差的影响程度规律：喷头温度>打印速度>平台温度，其中喷头温度、打印速度的影响显著。喷头温度与平台温度的交互作用对于APAP片剂的竖直方向尺寸误差影响极其显著；

（3）通过最优试验方案：打印速度为75 mm/s、喷头温度为225℃、平台温度为56℃，可获得具有较高成型精度的APAP片剂。