信迪利单抗治疗非小细胞肺癌致结核病1例报道

刘 娣 龚 俊 廖正凯 周云峰

1.武汉大学医学部，湖北武汉 430072；2.武汉大学中南医院肿瘤放化疗科，湖北武汉 430071

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作为免疫治疗在肿瘤领域取得了巨大突破[1]，程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配体（programmed death-ligand，PD-L）1 单抗是其中的代表。T 淋巴细胞识别并杀伤人体的癌细胞，癌细胞则通过表达PD-L1 来逃避这一过程，PD-L1 与T 细胞表面的PD-1 结合后提供抑制性信号，诱导T 细胞的凋亡，抑制其活化增殖，使其无法正常发挥杀伤作用[2]。ICIs 通过结合免疫检查点，阻止肿瘤对T 细胞的抑制，重启肿瘤免疫循环[3-4]，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中得到广泛使用[5-6]。然而ICIs 治疗后出现了各种免疫相关不良事件，最近有文章报道了其可能导致活动性结核的发生[7-9]。本文报道了一个Ⅳ期NSCLC患者放化疗后接受信迪利单抗免疫治疗发生结核病的病例。

1 病例资料

患者，男，67岁，因“咳嗽咳痰2 月余”于2018 年4 月11 日入住武汉大学中南医院，4 月18 日PET-CT 提示右肺上叶不规则肿块，最大截面积约（9.8×5.0）cm2，双肺多发结节；纵膈（3P，4-5，7 区）及右肺门淋巴结增多增大，考虑右肺癌伴多发转移（图1A）。脑和骨无转移，右肺上叶穿刺活检为肺腺癌（图1B），EGFR 基因无突变，诊断为右肺腺癌（cT4N2M1，Ⅳ期）。患者既往高血压病史15 年；吸烟20 余年（20 支/d），戒烟20 余年；无结核病史。

图1 首次入院胸部CT 及右肺病理检查

患者于4 月20 日开始行6 周期培美曲塞二钠（力比泰：500 mg）+奈达铂（捷佰舒：10 mg）+贝伐珠单抗治疗（安维汀：400 mg）q21d，每两周期疗效评价为疾病稳定（图2A）。2019 年4 月3 日行胸部放疗（50 Gy/25F）（图2B），期间规律使用单药力比泰维持化疗。8 月13 日复查发现脑转移（图3），于8 月16 日行脑部TOMO 放疗（左侧颞叶24 Gy/1F，小脑蚓部18 Gy/1F）。继续力比泰维持化疗至2020 年1 月16 日，定期复查病情稳定。后中断治疗3 个多月，4 月26 日因“腰背部疼痛”入院，影像学提示T6椎体和左侧第2 后肋转移（图4），双肺较前变化不明显（图5A）。评估疾病进展，5 月19 日给予二线白蛋白紫杉醇（克艾力：100 mg）化疗联合信迪利单抗（达伯舒：100 mg）治疗，转移病灶行姑息止痛放疗（30 Gy/10F），无不良反应发生。

图2 患者放化疗后胸部CT

图3 脑部MRI

图4 脊柱MRI 及胸部CT

6 月10 日患者因“咳喘伴盗汗5 d”再次入院，胸部CT 示右侧胸腔积液增多并右肺下叶膨胀不全（图5B）。行胸腔积液穿刺引流并送检胸水，胸水生化符合渗出液改变，结核杆菌特异性细胞免疫反应检测阳性，结核及耐药基因检出结核分枝杆菌，诊断为结核性渗出性胸膜炎。于6 月15 日转入专科医院行抗结核治疗（四联疗法：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），1 个月后因不良反应无法耐受自行停药，开始间断口服安罗替尼（福可维：12 mg）抗肿瘤治疗。11 月25 日患者因呼吸衰竭死亡。

图5 患者中断治疗及再治疗后胸部CT

2 讨论

随着ICIs 在癌症治疗中的广泛应用，免疫相关不良反应被重视，结核病的激活作为一个新兴副作用逐渐被报道[10]。既往已有报告描述了PD-1 抑制剂诱发结核病的风险[8-10]，尚没有关于信迪利单抗诱发结核病的报道。信迪利单抗通过结合PD-1 阻断其与PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制效应，激活T 细胞功能，增强其对肿瘤的免疫监视和杀伤能力，产生免疫应答[11]。与纳武单抗和派姆单抗比较，信迪利单抗在晚期NSCLC 中具有类似的抗肿瘤效果和更好的安全性[12]。Ⅲ期临床研究已经证实信迪利单抗联合化疗治疗EGFR/ALK 基因阴性的晚期或复发性非鳞状NSCLC，可显著提高中位无进展生存期，增加客观缓解率[13]。信迪利单抗同其他药物的联合使用也显示出令人鼓舞的抗肿瘤功效[11,14]。

多数感染结核病的患者会表现为无症状潜伏状态，约10%发展为活动性肺结核感染[15]。免疫治疗后结核病发展的机制尚不清楚，临床前研究显示PD-1敲除后的小鼠因淋巴细胞增殖缺陷对结核分枝杆菌感染高度敏感，在高细菌负荷下形成大的坏死病灶，较早死亡[16]。这些小鼠的特异性CD4T 细胞还会产生大量γ 干扰素，促进细菌复制和组织破坏，导致结核病发生[16-18]。

本病例中，患者首次就诊时T 细胞斑点检测，抗酸染色，红细胞沉降率，结核杆菌特异性细胞免疫反应检测结果均为阴性，初始抗肿瘤治疗中未曾出现结核感染。使用信迪利单抗20 d 后出现咳喘、盗汗、胸腔积液增多，推测患者免疫屏障破坏合并结核感染。红细胞沉降率增高，抗酸染色阳性，胸水生化及结核分枝杆菌的检出证实这一推测[19]，提示在免疫治疗过程中有感染结核病的风险。

在使用PD-1 抑制剂治疗的实体肿瘤中，肺癌的结核感染率最高[20]。目前NSCLC患者使用PD-1 抑制剂后肺结核感染的报道有派姆单抗[21]、纳武单抗[22-23]、度伐利尤单抗[24]，这些药物诱发结核的时间并不一致。本病例在使用信迪利单抗治疗前接受了较长时间的放化疗，也可能导致机体的免疫抑制状态，影响结核的激活[25]。然而患者放化疗后并没有出现严重的血液学毒性，故排除放化疗的影响。

在使用免疫药物治疗期间结核病的发展或重新激活仍然是一种罕见的现象，单一病例做出的假设仍需进一步的病例积累和分析来证实。临床医师需要提高对ICIs 导致结核的潜在危险的意识，尤其在治疗存在潜伏感染或相关暴露史的患者时应该高度重视。