奥沙利铂联合用药致结直肠癌病人恶心、呕吐的危险因素分析

林丽丽，黄国兴，刘 颖，林振孟

福建医科大学附属肿瘤医院(福建省肿瘤医院)，福建350014

结直肠癌发病率和死亡率均占世界上所有恶性肿瘤第三位[1]。由于结直肠癌发病隐匿，病人初次诊断时往往处于中晚期，即使病人行根治性手术复发率仍高达50%～80%，需要辅助化疗提高总体存活率[2]。奥沙利铂是结直肠癌化疗的主要药物之一，可以抑制肿瘤细胞生长、分裂，延长病人生存时间[3]。然而，奥沙利铂伴随多种不良反应，化疗所致恶心、呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是病人最担心、最恐惧的副作用之一。CINV不仅使病人饮食摄入量减少、营养不良，还严重降低病人的生活质量[4]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐使用5-羟色胺3受体拮抗剂和地塞米松控制奥沙利铂引起的恶心、呕吐，然而部分病人仍无法达到止吐效果[5]。本研究探讨接受奥沙利铂治疗的结直肠癌病人使用标准止吐药物后CINV的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2020年6月福建省肿瘤医院收治的结直肠癌化疗病人。纳入标准：①病理明确为结直肠腺癌；②行含奥沙利铂联合用药化疗方案，并接受2种止吐药物；③配合良好，可完成各项调查。排除标准:①同步放化疗；②合并肠梗阻;③合用靶向药物治疗。根据纳入及排除标准，共有339例病人纳入研究，其中男226例，女113例；年龄≤55岁122例，>55岁217例；化疗方案：奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX方案)162例，奥沙利铂联合口服卡培他滨(CAPOX方案)177例。

1.2 止吐方案

美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)根据催吐风险将奥沙利铂归于中度催吐危险[6]。我院根据指南推荐的止吐方案，在使用奥沙利铂前静脉注射帕洛诺司琼0.75 mg和地塞米松10 mg，第2天和第3天口服地塞米松8 mg。

1.3 评价指标

根据美国国立癌症研究所常见不良反应事件术语评价标准(national cancer institute′s common terminology criteria for adverse event,NCI-CTCAE)4.0版评价病人恶心、呕吐程度。恶心程度评级：0级为无恶心；1级为食欲下降，不伴进食习惯改变；2级为经口摄食减少不伴明显的体重下降、脱水或营养不良；3级为经口摄入热卡和水分不足，需要鼻饲，全肠外营养；4级为危及生命；5级为死亡。呕吐分级：0级为24 h内无呕吐；1级为24 h内呕吐1次，不需要进行干预；2级为24 h内呕吐2～5次，需静脉补液；3级为24 h内呕吐6次，需要鼻饲、全胃肠外营养或住院治疗；4级为危及生命；5级为死亡[7]。CINV出现有2个高峰，第1个是在化疗后1～2 h，第2个是在化疗后48～72 h[7]。根据其发生的时间进行分类，出现在化疗开始后的24 h称为急性CINV；出现在化疗后1～5 d称为延迟性CINV。

1.4 调查方法

化疗前，责任护士发放自制的CINV记录表，病人每日根据自身情况记录恶心、呕吐发生频率和具体时间。病人住院期间，责任护士每日收集记录表并与病人核实情况。病人出院后，每日以电话、微信等方式进行随访，直至化疗后第5天。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 CINV发生率及急性CINV与延迟性CINV的比较

化疗过程中恶心的发生率为35.7%(121/339)，呕吐的发生率为26.0%(88/339)。急性CINV与延迟性CINV比较见表1。

表1 急性CINV与延迟性CINV比较 单位：例

2.2 化疗所致恶心、呕吐的影响因素分析

2.2.1 化疗所致恶心、呕吐的单因素分析(见表2)

表2 化疗所致恶心、呕吐的单因素分析 单位：例

2.2.2 CINV的多因素分析

将表2中差异有统计学意义的变量作为自变量，分别以病人化疗所致恶心、呕吐作为因变量进行Logistic回归分析。自变量赋值情况，年龄：>55岁=0，≤55岁=1；性别：男=0，女=1；吸烟：否=0，是=1。多因素分析结果见表3、表4。

表3 影响病人化疗所致恶心的多因素分析

表4 化疗所致呕吐的多因素分析

3 讨论

3.1 奥沙利铂联合用药致结直肠癌病人恶心、呕吐的现状

奥沙利铂是广泛使用的第三代铂类抗癌药物，铂原子与DNA结合，形成交叉联结，从而阻止DNA复制，诱导癌细胞死亡。奥沙利铂单一用药治疗转移性结直肠癌的反应率达12%～24%，FOLFOX方案反应率高达60%。因此，FOLFOX方案或CAPOX方案成为大肠癌辅助和一线治疗的方案[8]。CINV是奥沙利铂最常见、最严重的副作用之一,会使病人食欲不振、体重减轻、社交活动减少、中止化疗，甚至会造成脱水、免疫力下降、电解质失衡和死亡等后果[4]。恶心是一种主观不良反应，呕吐是客观不良症状。本研究中，病人恶心的发生率高于呕吐。两药联合方案控制急性CINV明显好于延迟性CINV，与Simino等[9]研究一致。因此，病人化疗全程均需加强止吐处理。

NCCN根据化疗药物在不予以预防止吐处理时呕吐的发生率分成4个催吐风险等级。呕吐发生率>90%为高度催吐危险；>30%～90%为中度催吐危险；>10%～30%为低度催吐危险；≤10%为轻微催吐危险。同时，该指南根据化疗药物的催吐风险推荐了标准止吐预防方案[6]。有研究表明，神经激肽1受体拮抗剂+5-羟色胺3受体拮抗剂+地塞米松三药联合方案比5-羟色胺3受体拮抗剂+地塞米松能更好地控制急性和延迟性CINV[10]。因此，日本临床肿瘤学会(JSCO)指南建议采用高度催吐危险药物的病人使用三药联合控制恶心、呕吐；建议采用包括奥沙利铂在内的中度催吐危险化疗药物的病人使用两药联合止吐。然而，基于化疗药物的催吐风险使用止吐药物后CINV的发生率仍较高。日本的1项多中心、前瞻性、观察性研究分析了使用中度催吐危险化疗药物的190例结直肠癌病人，进行两药联合止吐治疗后CINV有所改善，但急性恶心发生率为6.8%，急性呕吐为2.1%，延迟性恶心为37.4%，延迟性呕吐为12.6%[11]。本研究中，仍有35.7%病人化疗过程中出现恶心，26.0%病人出现呕吐。因此，部分指南建议使用中度催吐危险化疗药物的高危病人加用NK1受体拮抗剂[12]。

3.2 奥沙利铂联合用药致结直肠癌病人恶心、呕吐的影响因素

3.2.1 年龄

本研究结果显示，年龄是CINV的独立危险因素。Tsuji等[13]报道825例化疗病人中，年龄<60岁与急性和延迟性CINV均相关。然而，影响CINV的年龄分界值在不同的研究中不尽相同。年轻病人阅历浅，心理承受能力弱，恶性肿瘤对病人是重大的应激源，年轻病人更容易合并焦虑、抑郁等心理问题，精神状态不佳、情绪不稳定可伴随恶心、呕吐等躯体症状。老年人生理功能减退，神经的条件反射减弱，不容易受到化疗药物的刺激[14]。

3.2.2 性别

本研究中，女性是CINV的危险因素。Takemoto等[15]研究发现女性出现CINC的风险是男性的2.31倍。有研究表明，转移性结直肠癌中女性的CINV有效控制率明显降低[16]。可能是由于化疗造成女性体内激素水平(如雌激素、黄体酮等)下降，加重CINV的程度[17]。

3.2.3 吸烟

有研究表明，与不吸烟者相比，吸烟者CINV的发生率较高[9]。与本文研究结果一致。同时吸烟会使其他不良症状。有研究显示，化疗期间吸烟会使病人体重减轻、睡眠障碍、注意力下降[18]。因此，临床上需要鼓励病人戒烟。

在临床护理中，要加强对高危病人的健康宣教，缓解紧张情绪；饮食方面嘱低盐、低脂、高蛋白、高纤维饮食，多摄入新鲜蔬菜水果，细嚼慢咽、少量多餐，保证液体和热量的摄入，忌辛辣刺激食物；培养良好的作息时间，劳逸结合。有研究表明，渐进性肌肉松弛法[19]、吸入生姜精油[20]均可降低CINV的发生。因此，对高危病人建议进行上述疗法。

4 小结

综上所述，奥沙利铂使用帕洛诺司琼和地塞米松联合止吐后仍有部分病人出现CINV。临床上需要全面评估病人，对高危病人采取积极的手段，如加用NK1受体拮抗剂及护理指导，以降低CINV的发生率。