基于“扶正祛邪”治则的中药抗肿瘤作用机制的研究进展

李佳鑫，王 冰，于 淼,3,4*

1.哈尔滨商业大学 药物工程技术研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076

2.哈尔滨商业大学食品工程学院，黑龙江 哈尔滨 150076

3.国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，黑龙江 哈尔滨 150076

4.黑龙江省肿瘤预防与抗肿瘤药物研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150076

根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，我国新发癌症人数和癌症死亡人数均居世界首位[1]。癌症对我国居民的身体健康造成严重威胁，且发展形势非常严峻。我国中医药发展有着数千年的历史，底蕴十分丰富。中药具有多靶点、多通路、毒副作用小等优势，将现代科技阐明的作用机制与传统有效的中医治则紧密结合是未来中医药走向世界的必经之路。

中医认为，邪之所凑，其气必虚[2]。肿瘤是一种全身性疾病的局部体现，其病因可归纳为内因、外因2个方面。正气虚弱时抵御外界致癌因子能力不足，易受邪气内侵，机体的稳定和平衡就遭到了破坏，致癌因子诱发肿瘤形成，并使肿瘤发生浸润、转移等恶性生物学行为。《医宗必读》提出“积之成者，正气不足而邪气后踞之”，表明恶性肿瘤的基本病机为“正虚”与“邪毒”2个方面不断斗争的过程[3]。张靖等[4]从中医角度认为邪毒积于体内是肿瘤根本，以攻邪治疗为主，才能消除癌毒。牛雪姣等[5]提倡以扶正固本作为治疗肿瘤的根本大法，认为自拟扶正固本方能有效地抑制体外结肠癌LOVO细胞的增殖。另有中医学者认为抗肿瘤应该“扶正”与“祛邪”兼顾，才能够更好地平衡机体内环境，刘素彤等[6]研究发现扶正祛邪方能提高肺癌患者的无进展生存期。方志红等[7]通过对扶正祛邪方的机制研究，提出扶正祛邪方能诱导肺癌A549细胞凋亡。因此，“扶正祛邪”治则的合理运用必将依托于中药抗肿瘤作用机制的深入研究。本文从“扶正”和“祛邪”的角度出发，根据中药主要药效成分及抗肿瘤作用机制，探讨中药“扶正”和“祛邪”与抗肿瘤作用机制的关系，以期为临床中药抗肿瘤的治疗提供理论依据。

1 “扶正”中药抗肿瘤作用机制

《肿瘤鉴证备要》中指出：“祖国医学认为肿瘤的形成是正气虚亏，脏腑功能失调而致气血瘀滞、痰积毒郁、热毒蕴结，进而形成肿块”。治疗要从源头入手，扶正培本，只有机体正气充盈，才能提高机体抵御外邪的能力，调节人体失调的内环境。

1.1 激活免疫细胞

免疫细胞是机体中发挥免疫监视作用的重要的细胞，主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）[8]。

黄芪是豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.) Hsiao或膜荚黄芪A.membranaceus(Fisch.) Bge.的干燥根，被誉为“补气之长”。黄芪多糖能通过激活M1型巨噬细胞和T细胞在肿瘤微环境中的肿瘤杀伤功能来改善免疫抑制[9]。此外，黄芪多糖可促进白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的分泌，并降低血清中IL-10水平，这些研究表明黄芪多糖是通过提高机体免疫功能而发挥抗肿瘤作用的[10]。

姜黄Curcuma longaL.，俗称“印度黄金”，既是药材又是香料，咖喱粉由姜黄和其他几种香料混合制成。姜黄提取物姜黄素可调节多种免疫细胞的活化和炎症因子的表达，是一种潜在的免疫调节剂。Hayakawa等[11]研究表明姜黄素通过恢复癌细胞和免疫细胞中靶向活化信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的DC细胞和T细胞刺激活性，增强肿瘤抗原特异性T细胞的诱导作用。Kuo等[12]在体外实验中证明姜黄素联合白藜芦醇能激活CD3+T细胞和F4/80+巨噬细胞，抑制结肠癌CT26细胞的生长。

灵芝Ganoderma lucidum(Lesyss ex Fr.) Karst.属于灵芝科植物，具有抗肿瘤、抗微生物、抗病毒和抗衰老的作用。其中三萜类化合物是灵芝的典型化学成分，抗癌作用显著。Zhang等[13]研究发现，灵芝提取物蛋白多糖具有抗肿瘤活性，肿瘤小鼠经过治疗后，出现骨髓巨噬细胞以及脾脏B淋巴细胞被大量激活的现象，并伴随着免疫球蛋白的大量生成。灵芝多糖还能调节血清免疫细胞因子的表达水平，提高了抗肿瘤免疫刺激活性[14]。

半夏Pinellia ternate(Thunb.) Berit.是天南星科半夏属植物，含有半夏蛋白、半夏多糖、半夏生物碱等多种抗肿瘤成分[15]。Wang等[16]实验证明半夏多糖抑制宫颈癌的生长，激活DC细胞，从而调节CD4+和CD8+的表达。半夏多糖对DC细胞的影响是通过抑制细胞激酶信号-1抑制剂（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）以及下游通路酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinases 2，JAK2）-STAT1/STAT4/ STAT5实现的。

1.2 促进细胞因子水平升高

细胞因子是介导细胞与细胞间通讯的可溶性蛋白质。临床研究发现促炎细胞因子具有显著的抗肿瘤活性，特别是IL-2、IL-7和IL-15等，体外培养已经被用来增强T细胞的活性[17]，此类研究为细胞因子的临床应用开辟了一条新径。

人参多糖是人参Panax ginsengC.A.Mey.所含有的生物活性物质，是一种葡聚糖，主要由人参中的果胶与中性糖组成，而发挥药效的主要是人参果胶。Lee等[18]用人参多糖刺激鼠腹腔巨噬细胞，免疫印迹法结果显示IL-6、IL-12以及TNF-α的表达水平增强，研究发现人参多糖产生很强的免疫增强活性，通过活化自然杀伤细胞等免疫相关细胞预防癌症的进展及转移。另有研究显示，人参多糖能作用于骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、免疫因子以及T细胞，进而增强患非小细胞型感染肺癌患者的免疫功能，降低化疗治疗所产生的不良反应[19]。

我国鲁歧与富力博士对人参皂苷Rg3进行了制备工艺的提升，人参皂苷Rg3单体的提取质量分数达95%，还研制了参一胶囊新型抗癌药物[20]。研究表明人参皂苷Rg3对NK细胞、吞噬细胞、IL-2因子都有明显提高，进一步研究其可成为高效免疫促进剂。同时，临床试验表明参一胶囊能促进T淋巴细胞增殖，提高非小细胞肺癌患者的化疗效果，明显改善化疗后气虚的临床症状[21]。魏均娴等[22]开发了新型的人参皂苷Rg3脂质体系统，其通过激活免疫微环境，促进T细胞免疫应答，并随着CD8+的增加，显著延长荷瘤小鼠和大鼠的生存期，表明人参皂苷Rg3是一种较好的药物传递脂质体，与载药的抗癌药物具有协同作用。Zhu等[23]发现人参皂苷促进了环磷酰胺对小鼠的治疗作用，其表现为γ干扰素（interferon-γ，INF-γ）、IL-17、IL-2和IL-6增加，从而促进了小鼠的抗肿瘤免疫作用。

扶正培本法可以提高机体免疫，防止癌细胞的浸润和转移，改善生存品质。人参、黄芪等多种中药可通过激活免疫细胞活性，促进细胞因子水平等机制发挥补正气之虚亏，抑制肿瘤生长的作用，见表1。

表1 “扶正”类中药及有效成分抗肿瘤作用机制Table 1 Antitumor mechanism of “Fuzheng” traditional Chinese medicine and their active ingredients

2 “祛邪”中药抗肿瘤作用机制

“祛邪”中药包括清热解毒、温阳散结、化痰、化瘀、攻毒等药物，此类药物多含有抑制肿瘤细胞代谢、合成、分裂作用的有效成分，能直接杀死肿瘤细胞，抑制癌症进展。

2.1 抑制肿瘤细胞增殖及促进凋亡作用

蓝果树科喜树属植物喜树Camptotheca acuminataDecne.临床常用于治疗胃癌、肠癌、肝癌、乳腺癌、急性白血病等，江西《中草药学》记载喜树有治癌、消结之效，对热毒内盛、血瘀痰积者有很好的治疗效果。大量的动物体内、外实验都表明，该植物中提取物喜树碱抗肿瘤活性比较强。Liu等[24]证明喜树碱作用于非小细胞肺癌后，细胞周期蛋白（cyclin A2），细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclindependent kinase 2，CDK2）水平升高，cyclin D、cyclin E水平降低，诱导细胞周期阻滞。

黄连Coptis chinensisFranch.（味连）、三角叶黄连C.deltoideaC.Y.Cheng et Hsiao（雅连）或云连C.teetaWall.（云连）在《本草纲目》中被列为上品，是一种常用中药，《外台秘要》指出黄连、黄芩、黄柏、栀子用水煎后能够有效抗肿瘤。Yu等[25]通过动物实验证实黄连提取物表小檗碱通过抑癌基因p53/Bax的途径显著减轻人胃癌MKN-45细胞异种移植的小鼠体内肿瘤的生长。Wang等[26]指出小檗碱能够对胃癌细胞株分裂与生长形成阻碍，主要是通过对STAT3的磷酸化与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号的激活进行抑制，进而诱导细胞自发凋亡。

郁金香属TulipaL.、秋水仙属ColchicumL.等百合科植物鳞茎中含有大量的秋水仙碱，消炎、镇痛、祛肿效果极佳，是一种古老的抗炎药物，临床上是治疗痛风的有效药物[27]。Zhang等[28]研究表明秋水仙碱对人胃癌NCI-N87细胞磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化有抑制作用，而PI3K、Akt和mTOR的表达未受影响。这些结果提示秋水仙碱可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导半胱天冬酶-3（Caspase-3）介导的NCI-N87细胞凋亡。关芳等[29]研究发现秋水仙碱结合在β微管蛋白上导致原本的直型构象弯曲，秋水仙碱和α微管蛋白形成了空间位阻，抑制微管蛋白的聚合，使肿瘤细胞不能进行有丝分裂。然而秋水仙碱毒性较大，需要限制使用剂量，临床上的运用存在较大的限制。

黄芩Scutellaria baicalensisGeorgi可用来治疗炎症、感染和抗肿瘤等。黄芩中的黄酮类成分黄芩苷是其主要的抗肿瘤活性成分。黄芩苷抑制细胞增殖，将细胞周期阻滞于G0/G1期，并通过Caspase-3/7信号通路的激活诱导细胞死亡起到治疗白血病的作用[30]。Wang等[31]发现黄芩苷能够将Caspase-9、8、3激活，进而降低B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因的表达水平，显著降低了人乳腺癌MDA-MB-231细胞的转移和生长。

中医学认为，邪气内聚不解，日久可致气滞、痰凝、血瘀而形成肿瘤，因而祛除病邪在肿瘤的治疗过程中占有重要地位。复旦大学附属肿瘤医院临床应用清胰化积汤（半枝莲30 g、白花蛇舌草30 g、蛇六谷15 g、太子参10 g、白术10 g、薏苡仁10 g、绞股蓝30 g、白蔻仁5 g）治疗胰腺癌，加大半枝莲剂量至90 g，患者情况好转。患者初诊时肿瘤标志物糖类抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）为357 U/mL，至2013年6月复查CA199为121 U/mL，影像学检查提示病情稳定[32]。《本草纲目拾遗》中记载半枝莲性寒、消痈，治湿郁水肿，其含有的二萜类成分是杀死肿瘤细胞的主要活性成分，临床联合西医手段治疗肠癌、肝癌、子宫癌等效果颇佳。因此，我国传统中药及其复方可以消除病邪，达到抗肿瘤的目的。

2.2 抑制肿瘤细胞血管的生成

临床上丹参、莪术、薏仁、黄芪配伍而成的注射液，能够抑制血管内皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的形成，从而降低肿瘤血管的生成[33]。Peng等[34]报道健脾解毒汤通过抑制mTOR/低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）/VEGF信号通路，下调血管标记物CD 34和VEGF的表达水平，有效抑制人肝癌HCT116细胞的迁移、侵袭和血管生成。

苦丁香Mirabilis jalapaL.又名甜瓜蒂，是葫芦科植物的果梗，对多种肝炎和肝癌有治疗效果。苦丁香中提取的三萜类化合物，能够促进损伤的肝细胞自我修复，恢复肝功能。Sinha等[35]发现葫芦素B能使CD31表达减少，通过下调VEGF/局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）/基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP-9）信号通路抑制肿瘤细胞的增殖和转移。研究发现，葫芦素E能阻断内皮细胞中VEGF受体VEGFR2并抑制下游蛋白激酶，在治疗血管发生相关的疾病方面具有潜在的应用前景[36]。

植物界被誉为“黄酮之王”的长寿藤Ampelopsis grossedentataW.T.Wan，因含有丰富的黄酮类化合物而得名。长寿藤中的类黄酮成分杨梅素，目前已被证明具有显著的抗癌活性。Zhou等[37]表明杨梅素可以抑制人脐静脉内皮细胞的迁移，影响微血管的发育和血管网络的形成。此外，酶联免疫吸附实验结果表明杨梅素在体内和体外都能降低VEGF的水平。因此，杨梅素可作为抗肿瘤血管生成的化学预防剂。

任何恶性肿瘤的发展都是一个漫长的过程，而血管的生成对肿瘤细胞的侵袭、转移和增殖起着至关重要的作用。如果肿瘤细胞没有大量的血管提供营养支持，肿瘤将长期处于微小状态很难恶化。因此，抑制血管生成可作为抗肿瘤研究方面的一个重要靶点。

2.3 诱导肿瘤细胞分化

肿瘤细胞的发生主要是由于分化与增殖的平衡被打破，导致细胞逐渐分化形成成熟的肿瘤细胞。目前诱导分化是肿瘤治疗的一个新方法，传统的抗肿瘤手段大多从直接消灭肿瘤细胞入手，而诱导分化治疗可以诱导细胞重新分化成健康细胞。与化学方法相比，许多中药也可诱导肿瘤细胞分化，而且不良反应极其微小，如丹参酮、人参皂苷、雄黄等。

樟目樟科樟属植物肉桂Cinnamomum cassiaPresl提取物肉桂醛能抑制肿瘤的发生，抗诱变和抗辐射。Ma等[38]表明肉桂醛通过介导环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/同源基因家族成员A（ras homolog gene family member A，RHOA）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号轴诱导人食管鳞癌Kyse 30和TE-13细胞分化，抑制细胞增殖和迁移。

大黄酸是从大黄Rheum palmatumL.、黄地榆Polygonum cuspidatumSieb.et Zucc.、何首乌Fallopia multiflora(Thunb.) Harald.等中草药中提取的蒽醌类化合物。Heo等[39]发现大黄酸通过诱导急性早幼粒细胞形态学改变、分化标志物CD11b和CD14的表达、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生以及趋化因子受体CCR1和CCR2的表达，增强全反式维甲酸诱导的人白血病NB4细胞巨噬细胞分化，诱导急性早幼粒细胞分化，对急慢性白血病治疗具有巨大的潜力。

紫草（紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma(Royle) Johnst.、紫草Lithospermum erythrorhizonSieb.et Zucc.或内蒙紫草Arnebia guttataBunge.）为多年生的草本科植物，性寒，味甘，具有清热解毒凉血、祛疹之效，主要的活性成分是紫草素。紫草素作为一种诱导分化剂，其机制涉及核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 p45-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant responsive element，ARE）通路，调节细胞间氧化还原稳态，从而促进分化[40]。

刺山柑Capparis spinosaL.又名野西瓜、老鼠瓜，在我国新疆地区作为治疗风湿病的常用药。近年研究发现，刺山柑中的多糖类成分经过硒化，能更好地发挥药理作用，有机态的硒也能很好地被人体吸收。曹月[41]研究发现，野西瓜硒多糖能将人肝癌HepG2细胞阻滞在G2/M期。野西瓜硒多糖也能通过线粒体凋亡途径诱导人乳腺癌MCF-7细胞凋亡[42]。

过去数10年的研究已经发现黄芩、黄连、喜树、秋水仙等中药可以通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、诱导分化等机制起到抗肿瘤的作用，见表2。

表2 “祛邪”类中药及有效成分抗肿瘤作用机制Table 2 Antitumor mechanism of “Quxie” traditional Chinese medicine and their active ingredients

3 结语及展望

在肿瘤发生发展的过程中，正气与邪气的相互消长作用是“扶正祛邪”治则的基础。中药对机体有着扶正固本的作用，能够有效调节人体的自我免疫功能，避免外邪的肆意入侵，进而抵抗肿瘤细胞对机体的侵袭。其机制可能包括提高T、B淋巴细胞、NB细胞、巨噬细胞的活性水平，以及作用于在抑癌过程中起到直接或间接作用的IL-2、IL-12或TNF-α等细胞因子。同时，中药的“祛邪”功效在一定程度上，能够有效抑制肿瘤细胞的自我增殖与发育，作用的主要机制为抑制肿瘤细胞增长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化和抗肿瘤血管生成等。

我国中医药有数千年的历史，对“扶正祛邪”治则的运用十分灵活。目前，多种“扶正类”和“祛邪类”中药已被证实有直接或间接的抗肿瘤作用，临床上还可通过配伍产生协同作用，提高临床疗效，降低毒副作用。如百合和折耳根配伍，能清热解毒、润肺消痈，对肺癌、胃癌、白血病等恶性肿瘤症属热毒郁结者效果颇佳；山茱萸和白芍组成药对，能抗炎、提高免疫、抗肿瘤；灵芝和三七共凑，有补气益血、活血消瘀散结之功效，临床上常用于治疗食道癌、肝癌、慢粒白血病等气虚血瘀或正虚邪实者。现代医者通过药物作用机制研究对“扶正祛邪”治则有了更深刻的了解，进一步阐明中医治则在临床上指导肿瘤治疗的根本依据。

目前，我国中药抗肿瘤研究取得了较大进展，但中药抗肿瘤作用机制的研究与临床中医理论的融合尚有欠缺，且相关的作用靶点及通路不能够清晰阐述，影响临床施治用药。因此，仍需开展多学科、多途径、多指标的综合研究，形成医药结合协同创新共同体。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突