膀胱癌TURBT术后吉西他滨膀胱热灌注的临床应用效果分析

张卓，张文圣，万滨，卢依刚，李勋钢

（九江市第一人民医院泌尿外一科，江西 九江 332000）

膀胱癌属于泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，发病率高，而行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是治疗该病的首选方式，手术效果理想，但疾病复发率、癌细胞转移率较高[1]。在TURBT术后为患者进行吉西他滨常规膀胱灌注，能降低复发率，改善患者预后，但疾病缓解率仍需提升[2]。体腔热灌注化疗是临床新兴的膀胱灌注方法，可将灌注液混合至化疗药物中，再进行升温，输注至肿瘤病灶，最大限度发挥化疗效果[3]。有研究指出[4]，通过吉西他滨膀胱热灌注治疗，能进一步控制肿瘤，避免癌细胞复制、转移，降低复发率和转移率，患者预后较好。基于此，本研究旨在分析膀胱癌患者行经尿道膀胱肿瘤电切术术后吉西他滨膀胱热灌注的临床应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年1月本院收治的70例膀胱癌患者作为研究对象，均给予TURBT术治疗，根据术后灌注方式的不同分为常规组和研究组，每组35例。常规组男18例，女17例；年龄43～76岁，平均（59.62±8.21）岁；肿瘤直径1～4 cm，平均（2.11±0.24）cm。研究组男19例，女16例；年龄42～76岁，平均（59.21±8.07）岁；肿瘤直径1～4 cm，平均（2.27±0.30）cm。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会审核批准。纳入标准：经病理活检、膀胱镜等检查确诊为膀胱癌者；患者均签署知情同意书；病理分级为Ⅰ～Ⅲ级，且临床分期属于Ta～T1期者；首次发病，预计生存期为3～5年者；可坚持随访者。排除标准：对本研究所使用药物过敏者；合并肝、肾功能不全者；伴随免疫系统疾病、血液疾病者；合并其他肿瘤者。

1.2 方法 两组患者均进行TURBT术治疗，取截石位，根据患者的情况选择合适的麻醉方式，麻醉起效后，切除膀胱肿瘤组织，直至深肌层，最后切除肿瘤组织外周范围（2 cm内）的膀胱黏膜，并用0.9%氯化钠溶液清洗。

常规组术后给予吉西他滨常规膀胱灌注治疗。手术结束24 h内，用1 000 mg注射用盐酸吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030105，规格：200 mg）+50 mL0.9%氯化钠溶液灌注膀胱1次，将导尿管通过尿道插入膀胱中，再将吉西他滨混合液注入膀胱中，每隔1周灌注1次，共灌注6次；之后每隔2周灌注1次，共灌注6次；最后每隔1个月灌注1次，共灌注6次，每次灌注完需定时指导患者翻身，使西他滨完全覆盖于膀胱黏膜上皮，1 h后再排出。

研究组术后给予45℃吉西他滨膀胱热灌注治疗。患者术后第3天，进行吉西他滨膀胱内体腔热灌注化疗1次，将三腔导管（F18）经尿道插入膀胱，在球囊内先注入10 mL 0.9%氯化钠溶液，然后固定尿管，清空膀胱，连接恒温热灌注治疗仪（西安明克斯，型号：HGGZ-102）的测温多孔进水管道和三腔导尿管的出水口；预热4 000 mg的吉西他滨和500 mL 0.9%氯化钠溶液，设定仪器温度为45℃，当温度达到43℃时，将出水口关闭，另外两腔分别连接仪器的灌注管和引流管；最后将管道间的侧支循环通路关闭，使药液流入膀胱，询问患者有无尿意，一旦有尿意，则立刻开放出水管，建立1个循环灌注，灌注时间为1 h，灌注时间与常规组相同。

1.3 观察指标 ①比较两组治疗前后血清前梯度蛋白2（AGR2）、血清可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）水平。②比较两组2年内疾病复发时间、疾病复发率、非原位复发率、不良反应发生率。随访2年，每隔4个月检查1次复发情况，取患者的膀胱黏膜上皮组织进行病理检查，若显示有新病灶出现，则视为肿瘤复发；同时，为患者进行B超、X线复查，查看癌细胞转移情况。不良反应发生率，包括血尿、恶性呕吐、膀胱刺激征、脱发、血小板下降。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，计量资料以“±s”表示，行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后AGR2、sICAM-1水平及疾病复发时间比较 治疗前，两组血清AGR2、sICAM-1水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组血清AGR2、sICAM-1水平均低于治疗前（P＜0.05），且研究组低于常规组（P＜0.05）。研究组疾病复发时间长于常规组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后AGR2、sICAM-1水平及疾病复发时间比较（±s）

表1 两组治疗前后AGR2、sICAM-1水平及疾病复发时间比较（±s）

注：AGR2，血清前梯度蛋白2；sICAM-1，血清可溶性细胞间粘附分子-1。与本组治疗前比较，a P＜0.05

组别常规组（n=35）研究组（n=35）t值P值AGR2（ng/mL）治疗前24.62±1.18 24.96±1.21 0.47＞0.05治疗后13.52±1.02a 7.05±0.63a 12.36＜0.05 sICAM-1（ng/L）治疗前199.85±17.26 203.21±17.96 0.59＞0.05治疗后75.62±6.96a 42.81±5.36a 27.95＜0.05疾病复发时间（月）13.21±2.36 17.52±1.54 8.96＜0.05

2.2 两组疾病复发率、非原位复发率比较 研究组疾病复发率、非原位复发率均低于常规组（P＜0.05），见表2。

表2 两组疾病复发率、非原位复发率比较[n（%）]

2.3 两组不良反应发生率比较 研究组不良反应发生率低于常规组，但差异无统计学意义，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

相关研究表明[5]，膀胱癌在我国泌尿系统肿瘤中发病率最高，且多数膀胱癌患者的病灶部位在膀胱黏膜上皮。该病患者会出现消瘦、血尿、腹部不适等临床表现，随着病情的发展，癌细胞易转移，严重威胁患者的生命安全。因此，临床尤为重视膀胱癌的近远期疗效。TURBT术是治疗膀胱癌最主要的方式，具有创伤小、操作简单、痛苦小、术后恢复快等优势，深受患者与医师的青睐。但该手术并不能完全切除病灶组织，尤其是对于不典型增生或微小原位癌的患者，术后复发率更高。因此，TURBT术后，需为患者实施膀胱灌注化疗，消除残留细胞，防止疾病复发。

本研究结果显示，治疗后，研究组血清AGR2、sICAM-1水平低于常规组（P＜0.05）；研究组疾病复发时间长于常规组（P＜0.05），说明TURBT术后实施吉西他滨膀胱热灌注治疗，能明显降低膀胱癌患者的血清AGR2、sICAM-1水平，控制疾病复发。吉西他滨膀胱热灌注是通过物理热传递促使患者局部或全身温度升高，利用肿瘤组织与正常组织间的温度耐受力差异，杀灭、消除TURBT术后残留的肿瘤细胞，同时，不影响机体正常细胞的生理功能[6]。AGR2是肿瘤中最重要的一种分泌蛋白，是正常细胞无法正常分泌的蛋白，不会与正常细胞表面结合，因此，AGR2水平可反映肿瘤细胞的活跃度，判断疾病严重程度[7]。sICAM-1属于免疫球蛋白超家族，既能与淋巴细胞上功能相关抗原1有效结合，又能干扰淋巴细胞杀灭、识别肿瘤细胞。吉西他滨属于细胞周期一种非特异性的药物，能有效阻滞M、S期细胞，并在膀胱热灌注方式下，激活患者体内的溶酶体，导致肿瘤细胞失活，促使肿瘤细胞凋亡，从而降低血清AGR2、sICAM-1水平，使细胞恢复正常功能[8]。

本研究结果还显示，研究组疾病复发率为11.43%，低于常规组的34.29%（P＜0.05）；研究组的非原位复发率为2.86%，低于常规组的17.14%（P＜0.05），说明TURBT术后实施吉西他滨膀胱热灌注治疗，疗效显著，能进一步降低肿瘤复发转移率。吉西他滨膀胱热灌注治疗是将温热灌注液以及化疗药物混合，再进行加温灌注，完全覆盖病灶部位，杀灭肿瘤细胞的一种新型灌注方法，能良好弥补TURBT术的缺陷。同时，吉西他滨的药物性质非常稳定，即使是在45℃温度下也不会失去原有的药物活性，甚至可在高温下快速与肿瘤细胞结合，增加自身的活性，提高肿瘤细胞杀灭效果[9]。因此，可有效控制肿瘤病灶部位所残存的肿瘤细胞，进而防止疾病的复发转移。热灌注能提升化疗药物的药效，增加药物溶解度，并改变肿瘤细胞的内代谢反应，加快其凋亡速度。此外，热灌注可调节机体免疫力，激活免疫应答，激活T细胞、自然杀伤细胞及抗癌免疫反应，再不断配合热循环灌注，进一步清除残留肿瘤细胞，减少疾病复发和转移。

本研究结果还提示，研究组的不良反应发生率为14.29%，低于常规组的22.86%，但差异无统计学意义，说明为膀胱癌患者TURBT术后实施吉西他滨膀胱热灌注治疗，不良反应小，安全性较高。吉西他滨膀胱热灌注治疗所设定的温度为45℃，既不会伤害机体组织和正常细胞，又能给肿瘤细胞造成不可逆性的损伤，所以该治疗方法对患者机体的影响较小。相关研究指出[10]，吉西他滨属于一种核苷类似物，具有低毒性，且抗肿瘤活性非常强，通过热灌注能发挥吉西他滨的最大疗效，同时又不影响机体组织和细胞，因此，治疗期间患者的不良反应少，应用安全性较高。

综上所述，膀胱癌TURBT术后进行吉西他滨膀胱热灌注治疗，能明显改善患者的血清AGR2、sICAM-1水平，消除残留肿瘤细胞，不良反应小，安全性高，还能进一步降低肿瘤复发率。