类风湿性关节炎的发病机制及治疗药物研究进展

杨丽 刘荣华 黄四碧 邹萌 李龙妹 何军伟

中图分类号 R593.22;R965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）17-2154-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.18

摘 要 目的：了解类风湿性关节炎（RA）的发病机制和治疗药物，为开发新型抗RA药物提供参考。方法：以“类风湿性关节炎”“发病机制”“治疗药物”“rheumatoid arthritis”“pathogenesis”“drug therapy”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、Web of  Science、SciFinder、PubMed等数据库中组合检索相关文献，对RA的发病机制和治疗药物进行总结归纳。结果与讨论：RA的发病機制可能与免疫细胞、炎症介质、基质金属蛋白酶、氧化应激异常、遗传和生存环境因素等有关。治疗RA的化学和生物制品类药物有非甾体抗炎药物（NSAIDs）、糖皮质激素类药（GCs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物剂品，其作用机制与抑制靶酶、炎症因子、炎症信号通路的活性有关;但此类药物治疗RA存在一定的毒副作用和局限性。中药在治疗RA中发挥着独特的效果，常用于治疗RA的单味中药有青风藤、雷公藤、白芍、姜黄和乌头等，中药复方和中成药有白虎加桂枝汤、黄芪桂枝五物汤、复方风湿宁胶囊等;其作用机制主要涉及下调炎症因子表达水平，抑制c-Jun N端激酶（JNK）、核因子κB（NF-κB）等信号通路活性，抑制滑膜细胞增生，促进滑膜细胞凋亡以及抑制骨破坏等。后续应深入研究中药治疗RA的物质基础和作用机制，以期为开发新型抗RA药物提供依据。

关键词 类风湿性关节炎;发病机制;治疗药物;生物制品;中药

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的慢性、全身自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎和软骨破坏为主要特征，患者常伴有持续性关节疼痛、肿胀、僵硬，严重者则会引发心血管、肺、骨骼等多种并发症[1-2]。据报道，RA在全球和我国的发病率均较高，且可发生于任何年龄阶段[3]。RA病情反复、较难痊愈，虽然不会对患者的生命构成重大威胁，但是会严重影响患者的日常生活和社会活动，给患者及其家庭带来了沉重的精神和经济负担[4-5]。目前，常用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药物（NSAIDs）、糖皮质激素类药（GCs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制品以及传统中草药[6-9]。由于RA的发病机制尚不明确，现有药物并不能完全治愈RA[10]，因此开发新型抗RA药物具有重要意义。基于此，笔者以“类风湿性关节炎”“发病机制”“治疗药物”“rheumatoid arthritis ”“pathogenesis”“drug therapy”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、Web of Science、SciFinder、PubMed等数据库中组合检索相关文献，对RA的发病机制和治疗药物进行总结归纳，以期为开发新型抗RA药物提供参考。

1 RA的发病机制

RA的发病机制非常复杂，目前推测其可能与以下几个方面有关：（1）免疫细胞（例如巨噬滑膜细胞、滑膜T淋巴细胞等）——当机体发生感染时，免疫细胞会引起炎症局部产生大量的炎性细胞、活性氧簇（ROS）、炎症因子[如前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素2（IL-2）、IL-6、IL-8、干扰素γ（IFN-γ）]，其中ROS可激活其下游多条与RA疾病相关的信号通路[如核因子κB（NF-κB）、蛋白激酶B（Akt）、c-Jun N端激酶（JNK）等信号通路]，进而导致关节损伤。（2）炎症因子——环氧化酶-2（COX-2）是PGs和LTs合成花生四烯酸（AA）的关键酶，其中COX-2在炎症因子的诱导下可大量表达，从而促使PGs的合成，进而加剧炎症反应;5-脂氧合酶（5-LOX）可催化AA生成白三烯B4（LTB4），然后LTB4一方面可上调TNF-α、IL-1β的含量，一方面可直接激活白细胞释放ROS和蛋白水解酶，从而导致基膜损伤。（3）基质金属蛋白酶（MMPs）——在关节炎状态下，炎症因子（如TNF-α、IL-1β等）会刺激MMPs，尤其是MMP-2的产生，进而导致软骨、骨骼等的不可逆损伤。（4）氧化应激异常。（5）遗传和生存环境因素等[11-20]。

2 RA的治疗药物研究进展

早期诊断、规范治疗和定期监测是RA的临床治疗原则。为帮助医师和风湿病学家以最佳方式治疗RA患者，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）发布了建议和指南[21-22]，为RA患者的治疗提供了详细的指导意见。临床上，医师常根据患者的治疗目标（包括减轻滑膜炎症、减轻疼痛、防止关节损伤和防止身体功能恶化[23-25]），选择相应治疗药物。现笔者对治疗RA的几类常用药物进行详细介绍。

2.1 NSAIDs

NSAIDs是治疗RA的一线药物，其是通过抑制COX、减少AA代谢为PGs从而达到控制关节肿痛和消炎的目的，是临床上不可缺少的非特异性治疗药物。这类药物虽然能有效缓解炎症引起的临床症状和体征，但是无法根治疾病，且毒副作用较为明显，主要表现为胃肠道和肾脏损害[26-27]。治疗RA常用的NSAIDs信息详见表1。

2.2 GCs

GCs起效快且效果显著，其作用机制是使糖皮质激素与相应的受体结合并进入细胞核，从而降低NF-κB的活性、减少促炎性细胞因子的产生，进而达到减轻炎症的目的;但该类药物不良反应明显，且不能阻断RA的病程进展和关节破坏，长期应用可诱发感染、皮质功能亢进、骨质疏松及高血压等不良反应[28-31]。治疗RA常用的GCs信息见表1。

2.3 DMARDs

DMARDs作用效果慢，其代表性药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、金制剂等。该类药物可预防关节软骨破坏，减轻系统性并发症，但具有较严重的副作用，从而影响其长期用药[23-25]。治疗RA常用的DMARDs信息见表1。

2.4 生物制品

上述传统药物在治疗RA时可能会表现出较多的不良反应或使用禁忌，而新型生物制品在治疗RA患者时则表现出疗效好、选择性高、毒副作用小的优势[32-33];其代表性的生物制品包括TNF-α抑制剂、ILs类、B细胞耗竭剂和T细胞阻断剂等。治疗RA常用的生物制品信息见表1。

2.4.1 TNF-α抑制剂 TNF-α是重要的导致骨质破坏的细胞因子，可间接促进破骨细胞生成，参与RA骨侵蚀过程。TNF-α抑制剂是首个用于治疗RA的生物制品，也是现今应用和研究最多的生物制品[34]。目前已上市的TNF-α抑制剂有5种，包括阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗和赛妥珠单抗，前3种药物属于全人源单抗生物制品，后2种药物分别属于嵌合性单抗和人源化单抗生物制品。最新临床研究发现，TNF-α抑制剂会增加结核病的患病风险[7]，因此，在使用TNF-α抑制剂前建议患者先进行结核病风险筛查。

2.4.2 ILs类 相关研究发现，IL-1、IL-6和IL-17在RA患者中呈高水平表达，被认为是RA发病机制中的关键细胞因子，会导致机体病变和关节损坏，因此抑制或降低ILs与受体的结合是RA药物研发的重要方向[14]。托珠单抗是人源化抗IL-6受体单克隆抗体，被批准用于RA的治疗。临床研究显示，对于TNF-α抑制剂治疗效不佳的患者，使用托珠单抗能有效改善其症状和体征[35]。相关研究发现，托珠单抗会增加患者下肠道穿孔的风险，苏金单抗（IL-17抑制剂的代表药物）、阿那白滞素（IL-1抑制剂的代表药物）治疗RA的临床疗效并不特别理想[36]。因此，有研究认为，与阻断促炎症因子TNF-α和IL-6相比，靶向IL-1、IL-17途径并不具有竞争优势[35]。

2.4.3 B细胞耗竭剂和T细胞阻断剂 临床研究显示，RA患者的B细胞和T细胞水平很高，会促进机体产生大量的促炎症因子[37-38]。利妥昔单抗是B细胞耗竭剂，能溶解B细胞从而发挥疗效，其治疗效果不低于TNF-α抑制剂，但会增加乙型病毒性肝炎患者体内的乙型肝炎病毒再激活的风险[39]。阿巴西普是重要的T细胞阻断剂，其能与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合，从而抑制T细胞的激活，进而控制关节炎症进展、减轻关节损伤[40]。

由上可知，生物制品治疗RA具有显著疗效，但其过度抑制免疫功能可能会导致感染，甚至引起一定的免疫耐受情况，且价格十分昂贵[41-42]。细胞因子是RA的关键参与者，因此开发更多细胞因子靶向疗法是必要的。

2.5 中药

传统中药具有多成分、多靶点协同且毒副作用小等优势[43-44]，目前已成为研发抗RA新药的热点之一。常用于治疗RA的单味中药有青风藤、雷公藤、白芍、姜黄和乌头等[45-55]，中药复方和中成药有白虎加桂枝汤、黄芪桂枝五物汤、复方风湿宁胶囊、复方芪芎颗粒、寒湿痹片、活络消灵丹等[56-80];其作用机制主要与下调炎症因子表达水平，抑制JNK、NF-κB等信号通路活性，抑制滑膜细胞增生，促进滑膜细胞凋亡以及抑制骨破坏等有关，详见表2。

3 结语

RA是临床上较为严重的慢性自身免疫疾病，其发病机制不明确，给患者的治疗带来了极大的困难。因此，找到一种理想的、能完全治愈此类疾病的药物，具有重要意义。目前研究发现，RA的发病机制可能与免疫细胞、炎症介质、MMPs、氧化应激异常、遗传和生存环境因素等有关[11-20]。

目前治疗RA的常用药物有NSAIDs、GCs、DMARDs、生物剂品和中草药。其中治疗RA的化学药和生物制品的作用机制主要与抑制靶酶、炎症因子、炎症信号通路的活性有关;另外，此类药物具有一定的毒副作用和局限性，在一定程度上限制了其在临床上的使用。中药是中华民族医学的瑰宝，在治疗RA中发挥着独特的效果，常用于治疗RA的单味中药有青风藤、雷公藤、白芍、姜黄和乌头等，中药复方和中成药有白虎加桂枝汤、黄芪桂枝五物汤、复方风湿宁胶囊等;其作用机制主要涉及下调炎症因子表达水平，抑制JNK、NF-κB等信号通路活性，抑制滑膜细胞增生，促进滑膜细胞凋亡以及抑制骨破坏等。虽然目前中药治疗RA的临床报道较多，但多数处于对药效的初步探索，缺乏系统的作用机制研究，使其在RA治疗中的应用仍然受到限制。因此，后续应深入研究中药治疗RA的物质基础和作用机制，以期为开发新型抗RA药物提供依据。

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（收稿日期：2020-10-28 修回日期：2021-07-02）

（编辑：唐晓莲）