抗NMDAR脑炎合并原发性干燥综合征1例

李朝冉 程莹莹 曲丽梅谢银银 姜婷 孟红梅

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种与 NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎[1]，最早于 2007年由 DALMAU等[2]首次诊断，常发生在伴有畸胎瘤的年轻女性患者中，以精神症状、口部运动障碍及中枢性低通气等为特征[3]，血及脑脊液中可以检测到抗NMDAR抗体[2]。原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一种累及外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫性疾病，以眼干、口干及关节受累为主要症状，甚至出现猖獗齿[4]。此外，干燥综合征还可累及包括神经系统在内的全身多个系统和器官[5]。本文报告一例抗NMDAR脑炎合并pSS的患者，两病同时并存在临床上极为罕见，希望能够为临床诊治过程提供一定帮助。

1 临床资料

1.1 发病情况患者，女，37岁，因“胡言乱语10 d，发作性肢体僵硬9 d，意识障碍6 d”于2020年6月23日入院。患者10 d前突然出现记忆力下降，反应迟钝，胡言乱语，大声喊叫，伴发热。9 d前出现发作性肢体僵硬，每次持续1～2 h，伴排尿困难。6 d前出现睡眠增多，意识障碍。在外院诊断为“脑炎”，给予丙种球蛋白治疗1 d后，无明显好转。现为求进一步诊治，转入我院。

1.2 体格检查体温 36.4℃，脉搏92次/min，呼吸 18次/min，血压112 mmHg/60 mmHg。浅昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，直、间接对光反射灵敏，双侧Babinski’s征、Chaddock’s征阴性，颈部抵抗，Kernig’s征阳性，余查体不能配合。

1.3 辅助检查腰椎穿刺术（外院），脑脊液压力185 mmH2O，外观无色透明，蛋白 645 mg/L（正常值 0～500 mg/L），葡萄糖3.05 mmol/L（正常值 2.25～4.50 mmol/L），氯 120.7 mmol/L（正常值 120～132 mmol/L），细胞数 41 个/μL（正常值 0～8个/μL）（单核＞多核），血清及脑脊液抗 NMDAR抗体滴度均为 1∶100。颅脑 MRI：未见明显异常（图 1A）。24 h 录像脑电图示：全脑功能下降，弥漫性慢波活动，可见“刷状波”。盆腔多排CT平扫：左侧附件区囊性低密度影，并其内可疑脂肪密度影。左侧卵巢囊肿活检：成熟性囊性畸胎瘤，内见成熟脑神经胶质成分（图1B）。唇腺活检：淋巴细胞浸润灶＞1个灶，符合口腔干燥症（图1C）。眼科检查：泪液分泌、泪膜破裂时间均可见减少，符合干眼症诊断。血清免疫学指标：免疫球蛋白 G 30.38 g/L（正常值 8.6～17.4 g/L）；抗核抗体颗粒型 1∶100 阳性（正常值＜1∶100）；抗 SSA 抗体、抗SSB抗体均阴性；超敏C反应蛋白10.79 mg/L（正常值0～3.5 mg/L）。血常规、凝血常规、呼吸道病毒七项等未见明显异常。患者经系统治疗后，于2020年8月4日再次行腰椎穿刺术，脑脊液压力150 mmH2O，外观无色透明，蛋白及细胞数恢复正常，脑脊液抗 NMDAR抗体滴度1∶10，血清抗NMDAR 抗体滴度 1∶100。

图1 头颅MRI与病理图片 A：颅脑MRI未见明显异常；B：左侧卵巢囊肿活检（HE染色，40×）：成熟性囊性畸胎瘤，内见成熟脑神经胶质成分（箭头示）；C：唇腺活检病理（HE染色，400×）：每4 mm2的面积上至少50个淋巴细胞为一个灶（箭头示）。

1.4 诊疗经过及随访患者临床表现、24 h录像脑电图、脑脊液及血清抗NMDAR阳性均支持抗NMDAR脑炎的诊断。此外患者同时合并口干、眼干、皮肤干燥、猖獗齿多年，结合唇腺活检及眼科检查结果，确诊为pSS。患者于入院当天突然出现呼吸减弱、血氧下降，立即给予气管插管、呼吸机辅助呼吸。并继续静点丙种球蛋白25 g，连续5 d，未见明显好转。遂次日起联合甲强龙静脉滴注，1000 mg/d，连续5 d后逐渐减量，随后替换为口服甲泼尼龙片并逐渐减量。然而在上述治疗过程中，患者意识状态无改善，间断性四肢强直-阵挛性抽搐，自入院次日起逐渐出现口唇部及舌部的咀嚼样不自主运动，给予右美托咪定持续静脉泵入、氯硝西泮、氟哌啶醇鼻饲控制抽搐。于2020年7月9日给予环磷酰胺 1000 mg静脉滴注，每3～4周1次，住院期间共静点2次，随后更改为环磷酰胺口服，第一周25 mg口服，每周增加25 mg，增加至100 mg后，按此剂量口服3～6个月。于2020年7月22日静脉滴注丙种球蛋白25 g，每20 d一次。于2020年7月10日，试脱机成功。于2020年7月15日，患者意识逐渐恢复。于2020年8月4日，再次行腰椎穿刺术，脑脊液抗体滴度明显下降。于2020年8月10日，盆腔CT考虑畸胎瘤可能性，并于2020年8月13日行左侧卵巢囊肿剥除术，术中送快速病理，确诊为成熟畸胎瘤。术后患者恢复良好，于2020年8月17日出院。2020年11月21日于我院神经内科门诊随诊，口干、眼干症状缓解，仅遗留轻度记忆功能障碍。再次复查血清抗NMDAR抗体滴度0，脑脊液抗NMDAR抗体滴度1∶10。

2 讨论

抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎。多项研究表明，该脑炎好发于合并畸胎瘤的女性患者[2，6]。但畸胎瘤引发该脑炎的发病机制尚缺乏明确定论，多数研究者认为：畸胎瘤的神经组织可异位表达NMDAR，诱导机体产生抗NMDAR抗体，而NMDAR同时又广泛分布于中枢神经系统，尤其是海马和大脑皮层。因此，抗NMDAR抗体的产生及其与NMDAR复合物的抗原抗体反应奠定了该脑炎的病理基础[6-7]。根据一些临床报告，切除畸胎瘤后可以降低血清抗体滴度，改善神经功能症状，减少复发率，这也恰巧验证了畸胎瘤与抗NMDA受体脑炎的相关性[2-3]。在本病例中，畸胎瘤内确实可见脑神经胶质成分，且畸胎瘤切除术后，抗体滴度明显下降。因此，一旦发现畸胎瘤，应考虑尽早切除。而临床上对于不伴畸胎瘤的抗NMDAR脑炎女性患者，是否应该积极考虑卵巢切除手术尚无统一定论。不过，定期继续卵巢畸胎瘤的筛查是十分必要的。目前，对于抗NMDAR脑炎的诊断尚无统一标准，大部分学者认为首先需要排除其他类型的脑炎，然后依据患者典型的临床症状和辅助检查进行诊断，其中血清和脑脊液抗NMDAR抗体滴度是确诊最重要的依据[8]。

NMDAR是位于神经元膜表面的离子型谷氨酸受体，它是由来自三个相似家族的NR 1、NR 2、NR 3的四个亚基组成的异四聚体复合物[9]。当血清和（或）脑脊液中抗体存在时，这些抗体可以结合少数大脑区域的神经元，激活谷氨酸受体，减少谷氨酸受体表达，并因此损害依赖于谷氨酸信号并由谷氨酸信号介导的多种基本神经元功能，从而导致患者行为、精神、认知异常[1]。据文献报告，抗NMDAR脑炎是由NR1引起的自身免疫性脑炎[3，6]，而在一些pSS患者的血清和脑脊液中可发现NR 2抗体[1]。也许正是因为NR 1、NR 2抗体的同源性，pSS患者的中枢神经系统表现与抗NMDAR脑炎的临床表现有很大重叠。YOSHIMURA等[10]报告了1例“继发热后的记忆障碍之后，出现口部运动障碍，躯干肌痉挛，中枢性呼吸暂停”的患者，呈现出与抗NMDAR脑炎类似临床表现的pSS相关边缘叶脑炎。在临床工作中，抗NMDAR脑炎合并pSS极为少见。因此，我们在确诊了抗NMDAR脑炎的诊断之后，也不能忽略是否合并其他自身免疫性疾病的可能性。在我们的病例中，患者口干、眼干、猖獗齿多年，未予在意，直至出现精神症状确诊抗NMDAR脑炎后，才发现了pSS的存在。我们推测，二者之间的重叠可能源于一种未知的机制，仍有待于进一步研究确证。

单纯的抗NMDAR脑炎启动一线免疫抑制疗法：糖皮质激素、丙种球蛋白和血浆置换，二线治疗应使用利妥昔单抗或环磷酰胺。若一线治疗无效，则考虑启动二线治疗方案[3]。本例中，患者一线治疗效果欠佳，同时考虑到合并pSS，因此我们启动了二线治疗，疗效显著。因此，治疗过程提示对合并干燥综合征的抗NMDAR脑炎患者应适当加强免疫调节和抑制治疗。