超声二维应变技术在肿瘤心脏病学中的应用及思考

田锦润 闵杰青

[摘要]肿瘤和心血管疾病，尤其是心力衰竭（HF），是备受关注的两大类疾病。肿瘤治疗手段的多样性和心脏并发症的复杂性，使得肿瘤心脏病学作为一个新的专业出现。在肿瘤治疗过程中，患者常因发生肿瘤治疗相关心功能障碍（CTRCD）中断治疗，甚至因严重 HF 而病死。因临床治疗面临着多重困境，故肿瘤合并 HF 的患者需要更多的关注。超声心动图二维应变（2D-strain）技术，尤其是左心室整体纵向应变（LV GLS），能及时识别 CTRCD，协助肿瘤患者完成治疗及降低发生 HF 的风险，被逐渐应用于肿瘤患者的治疗管理中。故本文就近年2D-strain 在肿瘤心脏病学中应用的相关内容进行归纳、总结，并提出思考，以期能更好地认识该技术在肿瘤心脏病学中的价值及不足。

[关键词]肿瘤心脏病学;肿瘤治疗相关心功能障碍;心力衰竭;二维应变;左心室整体纵向应变

[中图分类号] R541.6+1  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）23-0048-05

The application of ultrasonic two-dimensional strain technique in cardio-oncology and some considerations on it

TIAN  Jinrun    MIN  Jieqing

Department of Cardiac Function， Kunming Children's Hospital， Yunnan， Kunming 650034， China

[Abstract] Tumors and cardiovascular diseases， especially heart failure （HF）， are two kinds of diseases that attract much attention. The diversity of tumor treatments and the complexity of cardiac complications have made cardio- oncology emerge as a new specialty. In the process of tumor treatment， the patients often have their treatment discontinued due to the occurrence of cancer treatment-related cardiac dysfunction （CTRCD）， and even die of severe HF. Because of the multiple difficulties in clinical treatment， the patients with tumor complicated with HF need more attention. Two-dimensional strain （2D-strain） technology of echocardiography， especially left ventricular global longitudinal strain （LV GLS）， can identify CTRCD in time， assist tumor patients to complete treatment and reduce the risk of HF， so it is gradually applied to the management of the treatment of tumor patients. Therefore， this paper generalized and summarized the related contents of the application of 2D-strain in cardio-oncology in recent years and put forward some considerations， so as to better understand the value and shortcomings of this technology in cardio-oncology.

[Key words] Cardio-oncology; Cancer treatment-related cardiac dysfunction; Heart failure; Two-dimensional strain; Left ventricular global longitudinal strain

近年來，肿瘤患者的病死率逐年下降，但其心血管事件的发生率却呈上升趋势[1-3]。肿瘤患者可因治疗而发生一系列的不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）[4]，最常见的是肿瘤治疗相关心功能障碍（cancer treatment-related cardiac dysfunction，CTRCD）与心力衰竭（heart failure，HF），可导致多种严重不良后果，需要多学科协作来为其提供最优的临床治疗决策[2]。

因此，在肿瘤患者的治疗管理流程中，不同风险程度的患者均进行经胸超声心动图检查是必要的[5]。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）[6]、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）[7]均强调了超声心动图检查的重要价值。中华医学会于2020年发表了《抗肿瘤治疗心血管损害超声心动图检查专家共识》[8]，提出了符合国情的建议与规范。其中，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室整体纵向应变（left ventricular global longitudinal strain，LV GLS）是两个重要的指标。LVEF 应用较为成熟，国内外专家基本已有共识[5-8];LV GLS是一种新技术，需要更多的研究，故本文归纳、总结了目前关于 LV GLS 在心脏肿瘤病中的相关研究，并提出自己的思考。

1抗肿瘤治疗的心血管毒性

ESMO 指南将肿瘤治疗并发的 MACE 分为九大类[7]：①心功能不全与心力衰竭;②冠状动脉疾病;③心脏瓣膜病;④心律失常（尤其是 Q-T 间期延长）;⑤高血压;⑥血栓栓塞性疾病;⑦外周血管病和卒中;⑧肺高压;⑨其他心血管疾病，如心包疾病等。其中CTRCD 与 HF 是肿瘤患者病死的主要原因，逐渐被重视并促进了肿瘤心脏病学领域的诞生和发展。

而心肌损害又进一步被分为五型[8]：Ⅰ型为不可逆性心肌损伤，即剂量依赖型（如蒽环类）;Ⅱ型为可逆性心肌损伤，即非药物依赖型（如曲妥珠单抗）;Ⅲ型为冠状动脉相关损伤（如5-氟尿嘧啶）;Ⅳ型为不同类型的心肌炎或Takotsubo's心肌病（如5-氟尿嘧啶或酪氨酸酶抑制剂）;Ⅴ型为继发性传导阻滞、心律失常或高血压等（如伊布替尼、氟尿嘧啶、铂类药物）。这样做的意义在于能够早期发现心肌损害并进行保护治疗，提高生存率，尤其是对于Ⅱ型损伤的患者。

22D-strain技术与LV GLS

二维应变（two-dimensional strain，2D-strain）是将心肌在各个方向的形变用纵向、周向及径向应变（Strain）等量化指标表示，从而评估心肌细胞收缩功能的一种超声心动图技术。由于心肌收缩运动极为复杂、实际操作及分析技术限制等客观因素的存在，目前应用较为成熟的是 LV GLS。

超声医生采集标準心尖四腔心、三腔心及两腔心切面，通过分析软件即可快速、准确地得到 LV GLS。证据显示，LV GLS 能更加敏感地诊断心肌细胞的亚临床损伤、发现心肌力学改变，在 CTRCD 早期具有重要意义。故而本文以下内容均围绕 LV GLS 展开。

3 LV GLS在肿瘤心脏病学中的临床应用

3.1 LV GLS评估左心室收缩功能

近年来，接受肿瘤治疗的患者可能会发生医源性HF 已被证实[9]。José等[10]前瞻性地纳入了865例（主要是女性）计划接受肿瘤治疗的患者进行研究，发现大多数进行治疗的患者均出现了不同程度的CTRCD。因此，尽早诊断心肌损伤、及时调整肿瘤治疗方案并开始心脏保护对接受肿瘤治疗的患者极为重要。

随着对 HF 深入认识，HF 分型越发复杂，2016年 ESC 指南提出了基于 LVEF 的更为复杂的 HF 分类： EF 降低型心力衰竭（HFrEF， EF <40%），EF 中位型心力衰竭（HFmrEF， EF：40%～49%），EF 保留型心力衰竭（HFpEF， EF ≥50%）[11-12]。显然，即使 LVEF 仍是评价左室收缩功能最重要的指标[13]，但已不能满足对抗肿瘤治疗患者心功能评价的要求，尤其是对可能发生HFpEF的患者。Park 等[14]学者发现在无临床症状且 LVEF 正常的情况下，已有部分患者出现 LV GLS 的降低。正如美国心脏病学会（American Society of Echocardiography， ASE）所认为的那样，LVEF 与 LV GLS 都是描述左心室整体功能的参数，但 LV GLS 能检测到心肌收缩功能的更细微的异常，是早期监测抗肿瘤药物心脏毒性最敏感的指标[5]，可以更早地提供患者发生 CTRCD 的证据。

3.2 LV GLS指导肿瘤治疗的意义

肿瘤治疗技术的进步提高了患者的生存率，但由于生存期延长，心血管事件的并发率逐渐增加，并成为决定患者生存质量和病死率的主要因素之一[15]。随着心肌损伤的出现与开始心脏保护治疗时间间隔的延长，心脏保护治疗的效果进行性降低，在心肌损伤6个月后才开始心脏保护治疗，应答率几乎为零，这提示尽早识别 CTRCD 并进行心肌保护治疗的重要性。

目前对发生 CTRCD 的患者进行心脏保护治疗仍以 LVEF 为指导，但 LVEF 限制因素较多，除了负载依赖性、测量建立在几何假设基础上之外，最重要的是，它具有生物（即日常）变化性，这使得即使超声医生发现了 LVEF 的细微变化，也常充满不确定性和可疑性[16]。作为一种补充方法，LV GLS 准确、易得，重复性好，且无论是一般人群还是肿瘤患者，其变化都可能先于 LVEF [17]。且虽然 LV GLS 同样具有可变性，但其日常变异性远低于 LVEF。LV GLS 较基线下降15%是 ASE 专家认为成人肿瘤患者需要进行心脏保护治疗的信号[18]。

尽管临床医生认识到尽早识别肿瘤患者亚临床 CTRCD 的重要性，但其早期诊断方法仍存在争议。Cardinale 等[19]证明了使用肌钙蛋白Ⅰ识别亚临床 CTRCD 的可能性。但肌钙蛋白Ⅰ需要严格的检测，且目前缺乏明确诊断亚临床 CTRCD 的阈值，故其应用仍有局限。另一种方法是 LVEF 监测，在一项研究中[20]，肿瘤患者治疗期间每3个月进行一次 LVEF 测定，在出现明显 CTRCD（即 LVEF 降低>10个绝对点，<50%）时开始心脏保护，71%的患者左心室收缩功能完全恢复（LVEF 恢复至基线值）或至少部分恢复（LVEF 增加>5个绝对点，>50%）。但正如上述，LVEF 应用于肿瘤患者亚临床 CTRCD 识别的主要局限性在于它的时间（每日）变异性（≥10%）[16]不是最佳的，无法将其变化归因于明确的临床价值。

ASE 专家共识建议应用 LV GLS 来识别亚临床 CTRCD，并及时开始心脏保护。LV GLS 相对于 LVEF 具有优越的可行性和可重复性，且 LV GLS 变化先于 LVEF 降低，这在包括 CTRCD 在内的几种心脏疾病的临床前期阶段尤其有效。此外，ESC 最近提出了在患者肿瘤治疗期间监测 LV GLS 变化的可能性[7]。LV GLS 较基线下降15%是预测同时接受阿斯妥珠单抗和蒽环类药物治疗的肿瘤患者发生 HF 的一个具体变量，独立于 LVEF[18]。且 LV GLS 的变化似乎与心肌细胞损伤的肌钙蛋白Ⅰ值的增加相平行，这提示了两者都可能成为肿瘤患者发生显性 CTRCD 的预测指标。若能接受这一概念，那么即使 LV GLS 仍然是正常的（即绝对值>19%），在肿瘤治疗期间下降≥15%也应该被认为是与亚临床 CTRCD 相关的，应诊断为亚临床心脏损害并开始心脏保护方案[7]。

Ciro 等[21]在一项关于 HER-2阳性乳腺癌患者进行 LV GLS 指导下治疗效果的研究中，采用了 LV GLS 降低>15%作为启动血管紧张素转换酶抑制剂和β-阻断剂来进行心脏保护治疗的标准，发现对阻止 HF 的发生及减少中断肿瘤治疗效果显著。采用这一策略后，该研究中显性 CTRCD 的发生率（3.4%）远远低于其他报告的发生率（7%）[20-22]。最重要的是，在納入的116例研究中者中，23例无进展到明显 HF 的亚临床 CTRCD 患者均能顺利完成肿瘤治疗，同时由于采用了心脏保护方案，LV GLS 和 LVEF几乎完全恢复。即使在4例出现HF 的患者中，应变导向法也有积极影响，两例患者治疗后复查心脏超声显示完全恢复（LVEF 增加到基线值），1例患者部分恢复（LVEF 增加>5个绝对点，>50%），仅1例患者因严重 HF 被迫永久中断治疗。在该研究中，应用这种创新的应变导向法可以实现约96.5%患者的肿瘤治疗。

另外，Ciro 等[21]强调了在乳腺癌患者治疗完成后仔细监测左室功能的重要性。笔者认为，这对其他肿瘤治疗同样具有启示意义，即在任何肿瘤背景下进行治疗，均应尽早地开始超声心动图的动态监测，并以此为导向进行治疗管理。

目前，一项名为“为改善心血管结果而进行化疗的应变监测试验（SUCCOUR 试验）”的国际多中心前瞻性随机对照试验正在进行，旨在分析 LV GLS 与 LVEF 在诊断和治疗肿瘤患者发生心脏毒性风险的不同方面[23]。这项试验的结果很可能为将 LVGLS 置于 CTRCD 监测的第一线提供明确的见解，如此，将研究重点放在“以 LV GLS 为导向”的方法来监测 CTRCD 及其治疗中，即将成为心脏肿瘤病学医生在未来几年应该意识到并仔细思考的问题。

3.3 LV GLS判断肿瘤患者预后

LV GLS 的另一价值在于判断患者的预后。在关于 LV GLS 预测蒽环类药物心肌损伤的研究中，有学者提出基线 LV GLS 的截点值是-17.5%[24]，其预测发生 MACE 的敏感性和特异性分别是0.86和0.81。当研究将临床症状、LVEF 和 LV GLS 三项指标共同纳入来判断肿瘤患者的预后时，与单独参考临床症状或仅参考临床症状、LVEF 两项指标的结果差异有统计学意义，显示了 LV GLS 可增加预测 MACE 的效能。但目前关于 LV GLS 预测 CTRCD 的研究背景多数为血液病或合并心血管事件危险因子的患者，故研究结果仍具有争议性，需要更多的探讨。

此外，Carpeggiani等[25]在一项关于心血管疾病和肿瘤发生的相互关系的研究中提出，心肌应变除了可以预测心血管疾病患者的病死率外，也可用于预测心血管疾病患者的肿瘤发生率。这不仅进一步证实了心血管疾病和肿瘤间密切关系，也提示了2D-Strain 用于预测肿瘤发生的可能性。

4关于2D-strain在肿瘤心脏病学中的思考

LV GLS 作为一种重要方法，在肿瘤心脏病学中的临床价值逐渐被认可。但其本身的准确性及重复性不可避免地被患者的性别及年龄、不同仪器、成像质量等客观因素所影响，故而笔者认为在以此为导向的肿瘤治疗过程中，应尽可能由同一名超声医师操作同一仪器、使用同一分析软件来完成一名患者治疗管理过程中的心脏超声心动图检查，以保证测量 LV GLS 的准确性。

其次，目前关于亚临床状态的心肌损伤的诊断标准也有争议：ASE 的标准为 LV GLS 较基线水平下降>15%[26];ESMO 的标准为 LV GLS 较基线水平下降>12%或绝对值下降≥5%[6];中华医学会的标准则是 LV GLS 较基线水平下降在10%～15%[8]。虽然差别细微，但当结果处于这些细微争议中时，临床医生则不能仅因 LV GLS 的改变而更改治疗策略，结合临床症状、LVEF、心肌酶等其他因素综合考虑，才能为患者选择最佳治疗决策。

再次，除了左心室外，心脏其余各腔室的功能在肿瘤治疗过程中亦会出现不同程度的改变，同样值得关注。若在将来能形成左心房、右心房、右心室应变成像标准化的共识，促进2D-strain 在其他心腔中的应用，对于了解肿瘤患者整个心脏功能的意义重大。

最后，虽然有证据表明肿瘤治疗患者发生了医源性 HF，且大多数文章也似乎都将 HF 作为肿瘤本身或治疗所导致的后果。但近年来的流行病学报道似乎提出了其他的结论，即 HF 患者的肿瘤发生率也更高[27-29]。因此，笔者需要强调的是， HF 和肿瘤可能是同时发生的[30]。因此，除了病理生理学基础外，了解两者的相互作用对于寻找合并 HF 的肿瘤患者的最优治疗决策至关重要。正如前文所述，心肌应变能够预测心血管疾病及肿瘤的发生率及病死率，那么重视 LV GLS 在探寻两者间相互关系中的作用，对开拓视野，加深认识或有重要价值。

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（收稿日期：2021-07-07）