从德尔塔到拉姆达，揭开病毒变种的面纱

曾经，如果让研究人员预测哪一种新冠变异毒株会造成严峻后果，他们的首个猜测对象决不会是德尔塔（Delta）变异株。但该变种自2020年12月首次在印度出现以来，这种高传染性的变异株已成为新冠病毒的主要流行毒株。要知道，近期美国新冠肺炎病例中的90%以上均是感染了这种毒株。相较于早期的毒株，德尔塔具有更加强大的进化优势。

美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的进化生物学家沃恩·库珀（Vaughn Cooper）对此表示：“德尔塔的增长速度在这次的新冠大流行中是绝无仅有的。”

当德尔塔毒株持续在全球不断造成感染的时候，又一种新兴的拉姆达毒株走向台前。许多人不经发出感慨：这样的日子何时是个头？病毒是否会无休止地突变？下面，就让我们来揭开病毒变种的神秘面纱，为何病毒会产生突变？它们又会带来什么样的影响呢？

理查德的三角瓶——认识微生物突变能力

1988年，为了理解进化的机制，31岁的生物学家理查德·伦斯基（Richard Lenski）在美国加州做了一项著名的实验。他想知道，为了提高自身的属性，微生物的进化能有多快？又会多有效？

他将常见的大肠杆菌分装到12个不同的三角瓶里，每个三角瓶里都有同样的培养液，并且都置于37度的环境下进行培养。每日，理查德都会从三角瓶里提取一些经过复制的细菌，放到新的三角瓶里。此外，他还不断储存细菌样本，以便用于后续研究。

每天，三角瓶里的大肠杆菌都会产生六代全新的大肠杆菌。如果清晨的大肠杆菌还是刚出生的婴儿，那么在一天将尽时，它们已然成为了曾曾曾祖辈。理查德和他的团队一研究就是33年，收获了7万多代不同的大肠杆菌。与最初放入三角瓶的大肠杆菌相比，最新生成的大肠杆菌复制速度增长了70%。但即便不同的大肠杆菌群体学会使用不同的生物学通路来提升自己的属性，但在七万代后，它们看似达到了极限，大部分新生成的大肠杆菌群体之间，复制速度只差几个百分点，非常接近。

理查德因为这项研究荣获“麦克阿瑟天才奖”，他的发现也彻底改变了人们对微生物突变能力的认知。该研究的3个重要发现，对于今日的我们依旧有重要的启发。

首先，随着时间的不断推进，突变产生的效益会逐渐减少——大部分会给细菌带来生存优势的突变，都在较早期发生。

第二，细菌将永远不会停下进化的脚步。即便是在七万代后，它们也在发生突变，追求更加完美的自己。尽管，这一进化的速度在后期可能已经大幅变缓。“我曾想过它们会停止进化，”理查德说道，“但看起来，对自身的修补存在无限种可能。如果真的有进化的极限的话，在实验周期里，我们是不可能看到的。即便是在地质学上的时间尺度，我们可能也看不到。”

第三个重要发现更是关键。2003年，理查德来到实验室，发现一个三角瓶里的培养液变得十分浑浊，这表明细菌出现了爆发式增长。在通常情况下，细菌绝不应该增长得如此之快。

经过研究，理查德发现这批大肠杆菌进化出了一种特殊的能力——普通大肠杆菌只能消化葡萄糖，而这批大肠杆菌却习得了如何将柠檬酸盐作为额外的能量来源。这种突变极其罕见，在30多年的研究期间，从未有另一种大肠杆菌能重复这种突变。

“为什么这样罕见的突变可以发生，而再也没有重现？”理查德说道，“一种可能性是这种突变本身很罕见，仅在整个实验周期里出现一次。但另一种可能是，也许大肠杆菌先需要一系列其它变化，建立一个特殊的遗传背景，然后一个普通的突变就能带来全新的功能。”理查德认为他观察到的也许是两者的结合，大肠杆菌先需要积累特定的突变，再出现一个罕见而关键的新突变，让整个种群的能力产生飞跃。

罗伯托的预言

阿尔法变种、贝塔变种、伽马变种、德尔塔变种、拉姆达变种……每隔一段时间，新冠病毒就会积累出关键的突变，产生新的变种。新冠病毒的进化极限在哪里？它们未来又会出现哪些变化？

罗伯托·博里奥尼（Roberto Burioni）是世界知名病毒学家。他曾设想过新冠病毒的终极版本——一种具有最大化的传播力，在全球占据统治地位，其它变种在它面前不值一提，仅在局部地区存在有限的影响力的毒株。

这种具有统治性的新冠变种，存在3种不同的可能性。第一种可能性对人类来说最为乐观——病毒再如何进化，也无法让疫苗彻底失效。就如现存的许多可控传染性疾病一样，类似麻疹、脊髓灰质炎、天花等病毒，就在疫苗的控制范围内。

在罗伯特提出的第二种可能性里，新冠变种会对疫苗带来的免疫力产生“部分逃逸”。但这种免疫逃逸需要病毒付出一定的代价。比如贝塔与伽马变种病毒，都具有一定程度的免疫逃逸，但它们的传播力都不如阿尔法或是德尔塔变种。

在20世纪90年代，HIV病毒曾面临着相同的命运。当时，一种叫作M184V的突变使其对抗病毒药物拉米夫定（lamivudine）产生了耐受性。表面上看，这是抗艾战场上的一项倒退。然而医生们却发现，带有M184V突变的感染者，体内的病毒载量更低，表明这一突变“杀敌一千，自损八百”，自身的复制效率也有所降低。因此在耐药病毒株出现后，患者们依旧会服用拉米夫定。在某种意义上，人们选择了M184V变种，以降低病毒的复制率。

最令人担忧的就是罗伯特预言的第三种可能——病毒积累的突变最终突破了免疫屏障，且自身的传染性或毒性没有受到明显影响。不过，这也意味着新冠病毒还需要经历一次进化飞跃，我们都知道这种飞跃发生的可能性非常低。

一些科学家们认为，如果又要保持免疫逃逸功能，又要维持传染力，新冠病毒会受到生物学上的诸多限制。比如为了降低中和抗体的结合能力，新冠病毒的刺突蛋白结构会发生改变，而这可能会影响病毒结合人类细胞受体的能力。

“这当然会有限制，”美国加州斯克里普斯研究所的传染病专家克里斯汀·安德森（Kristian Andersen）博士说道：“但我们不知道具体的限制在哪里。根本性的问题在于，病毒对这些突变的耐受性有多高。如果刺突蛋白出现了大量突变，这些刺突蛋白是否还能行使功能，协助病毒进入细胞？”

从某些方面看，结论也许并不乐观。冠状病毒一直以来就可以结合许多不同动物的ACE-2受体。一项近期的研究也支持了这样的担忧。

为了了解刺突蛋白的突变会如何影响其与ACE-2受体的结合能力，一支团队对刺突蛋白的受体结合域的每一个氨基酸进行了突变，观察其对刺突蛋白功能的影响。

结果表明新冠病毒的刺突蛋白上，有大把可以耐受的位点，使其出现免疫逃逸的同时，维持对细胞的入侵能力。

精密复杂的免疫系统，抵御微生物入侵

虽然文章前面提到了许多病毒发展的可能性，但未来或许并没有想象中的那么悲观。要知道，人类的免疫系统是相当复杂而又精密的，在数千年间成功抵御过无数微生物的入侵。

2009年，H1N1流感大流行仿若眼前。当时，研究人员观察到了一个奇怪的现象：相比老年人，它对于年轻人来说，危害好像更大。全球范围内，每5名因为H1N1去世的感染者中，就有4名的年龄在65周岁以下。相比之下，通常的流感死亡病例中，70%到90%都是老年人。

部分人认为，这些在H1N1流感中不大受影响的老年人，在几十年前可能曾遇到过类似的病毒株，这意味着，他们的免疫系统经受过“提前训练”。在遇到H1N1时，免疫系统还记得几十年前的战斗经验，因此可以抗击该类毒株。

不管新冠病毒发生何种突变，它们本质上还是新冠病毒。目前的研究发现，无论是曾感染新冠的个体还是接种疫苗的个体，体内的抗体都能对多种冠状病毒产生抵抗力，这甚至包括了2003年出现的SARS冠状病毒。

“这两种病毒在进化上的距离很远，”进化生物学家泰勒·斯塔（Tyler Starr）博士说道：“同一种病毒能结合新冠病毒和SARS病毒，能给我们带来一定的信心。”斯塔博士想表达的是，如果连不那么相像的SARS病毒都能抑制，更何况是长相非常接近的新冠变种呢？

事实上，我们的身体在疫苗接种后，产生的是多克隆抗体。它不是一种，而是一大群不同的抗体。当其中一些抗体在新冠变种面前失效，我们总可以期望另外一些抗体能够发挥功效。想要彻底对免疫系统发生逃逸，是一件不大可能发生的事情。

而且，中和抗体并不是抵抗力的全部。一些科学家指出，目前许多研究都提到中和抗体，只是因为任何一间实验室都能做相关的实验。

在疫苗的作用下，我们的身体还会产生记忆B细胞，记住先前遇到过的病原体，在再次遇见时会作出快速反应。

而T细胞则会追踪和清除那些被感染的细胞——即便新冠变种会发生免疫逃逸，感染细胞，这些感染的细胞也很难逃脱T细胞的清理。在这一点上，新冠病毒再怎么突变也几乎无济于事。

这也就解释了为何接种疫苗的人还是可能会感染新冠病毒，但他们出现重症或死亡的概率很低。斯塔博士提到，随着时间推移，感染最终只会造成轻症，或是无症状。尽管他不清楚这会需要多久。

疫苗会失效吗？

此外，我们还必须考虑免疫力能持续多久。针对新冠病毒，免疫力能持续5年以上吗？对于爆发只有一年多的全新病毒，没有人知道答案。我们只知道感染SARS病毒的一些个体，在近20年后，体内的T细胞还能识别SARS病毒。

许多人都在关心，新的新冠变种是否使得疫苗失效了。美国纽约大学朗格尼医学中心（New York University's Langone Medical Center）的微生物学家纳撒尼尔·兰道（Nathaniel Landau）认为，我们有着相对简单的对抗德尔塔的方法，即对疫苗稍加改进，以使其更有效地对抗这种变体。“如果确实出现了一种具有比当前更易逃脱抗体的变异毒株，那就真的需要针对该毒株注射疫苗加强针了。”

不过在此期间，现有的疫苗仍然是防止出现新变异的最佳方法。美国埃默里大学（Emory University）的病毒学家梅胡尔·苏塔尔（Mehul Suthar）表示：“显而易见，在这些病毒存在的情况下，并不是说我们战胜了德尔塔，就战胜了新冠大流行，还将有其他的变异毒株不断涌现。”

苏塔尔还补充道，如果接种疫苗的人数过少、病毒的传播无法加以控制，“那就将会出现感染、变异和传播的无限循环。”

关于未来

与理查德的实验不同，疫苗是三角瓶与新冠疫情之间的根本性区别。在理查德的三角瓶里，条件是一成不变的。但在真实世界中，我们正用尽全力来改变疫情。而疫苗在全球的生产与分配不均，则让问题变得相当复杂——时至今日，世界上只有约四分之一的人口完整接种了疫苗。

因此，未来新冠变种究竟会造成怎样的影响，很大程度上取决于身在何时，又身处何地。对于已经接种了疫苗的个体，所需担心的或许是变种的免疫逃逸能力。但要知道，世界上还有数十亿人没有接种过疫苗，他们更需要担心传染性增强的问题。可以想象，在未来的一段时间里，全世界的不同地区，会有不同的新冠变种，代表着不同的预言场景。

在理查德的三角瓶里，大肠杆菌在足够长的时间里、稳定的环境下出现了进化飞跃。与理查德的实验不同的是，新冠病毒培养的条件并不是在三角瓶中，而是在数千万，乃至数亿的人类群体中。因此，人类不会给它这样的机会。