25例新的和严重的环磷腺苷葡胺不良反应临床分析

赵春坦，张欣悦，冯媛媛，陈燕

（扬州市江都人民医院,江苏 扬州 225200）

0 引言

环磷腺苷（cAMP）是细胞内重要的第二信使，在不同靶细胞内发挥不同的效应，其中在心肌细胞，可使钙通道磷酸化，增加细胞膜上有效钙通道数量，从而增强心肌收缩，改善心肌缺氧。环磷腺苷葡胺为cAMP与葡甲胺形成的盐，既保存了cAMP的基本特性，又增加了cAMP的脂溶性，使其易于透过细胞膜，使细胞内的cAMP增加，从而发挥作用，临床上被广泛用于心力衰竭、心肌炎、冠心病及病窦综合征等，然而随使用的增加，由其引起的不良反应也逐渐被报道[1,2]，且呈多样性，很多是说明书中未提及的不良反应，有的较为严重[3]，因此加强该药的合理使用及不良反应监测非常重要。本文对我院25例环磷腺苷葡胺所致新的和严重的不良反应进行分析，为临床安全合理使用环磷腺苷葡胺提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

收集2016年7月1日至2020年6月30日我院各部门上报药剂科的所有环磷腺苷葡胺所致的不良反应，共有29例，按照新的和严重的不良反应的判定标准[4]，对收集的不良反应进行筛选，筛选出新的不良反应25例，其中包含严重不良反应7例。

1.2 方法

回顾性分析，运用 Excel 软件，将收集的环磷腺苷葡胺ADR信息行汇总。对病例信息进行提取、分析、归纳、总结，内容包括患者的性别、年龄、用药原因、合并疾病，药物的用法用量、溶媒、不良反应的发生时间、临床表现等。

2 结果

2.1 一般情况

25例发生ADR的患者中，男性17例（占68.0%），女性8例（占32.0%），男性多于女性。年龄分布在56岁-88岁之间，其中56岁-60岁2例，61岁-70岁8例，71岁-80岁10例，81岁-88岁5例。

2.2 用药原因、合并疾病

患者使用环磷腺苷葡胺原因中，因心力衰竭的有12例，因冠心病的有11例，另外因心律失常和心肌炎的各1例，25例发生ADR的患者用药均符合该药物的适应证。

合并非心血管的其他疾病：合并慢性肾衰竭的有8例（32.0%），合并有糖尿病的有6例，合并有慢性阻塞性肺疾病、高尿酸血症、泌尿道感染各2例，合并有低蛋白血症、亚甲炎、肠梗阻、泌尿道感染的各1例。

2.3 用法用量及溶媒选择

25例ADR患者均为静脉滴注，每日一次。其中单次剂量180mg的17例（64.0%）、90mg的7例（28.0%）、120mg的1例（4.0%）。溶媒为5%葡萄糖注射液（5%GS）的16例（250mL 15例、500mL 1例）；溶媒为0.9%氯化钠注射液（0.9%NS）的8例（100mL 2例、250mL 6例）；溶媒为5%葡萄糖注射液250mL+胰岛素4IU的1例。根据说明书，环磷腺苷葡胺一次60-180mg，加入200-500mL 5%GS中溶解后静滴，从上可看出，我院发生ADR的患者，环磷腺苷葡胺单次剂量相对较高，溶媒使用0.9%NS的有8例，剂量以250mL的偏多，选用5%GS 500mL的仅1例，溶媒的剂量相对较低。见表1。

表1 环磷腺苷用法用量、溶媒选择及剂量

2.4 ADR的临床表现

环磷腺苷葡胺的临床表现多样性，主要以全身损害、消化道症状、皮肤表现为主，如寒战、恶心、皮疹等，见表2。

表2 25例ADR的临床表现(n,%)

2.5 ADR发生时间

25例患者中，在第1天用药时即发生ADR的有20例，在第一天停药后约5min发生ADR的1例，在第2天用药时发生ADR的有2例，在第5次用药后和第6次用药时发生ADR的各1例。其中除停药后发生或者发现的2例ADR外，其余均在用药时发生，发生时间多在用药半小时内。

2.6 治疗与转归

所有不良反应发现后，均予以停药，给予对症处理，处理方式有吸氧、地塞米松、异丙嗪等抗过敏，止吐，肾上腺素、多巴胺升压等治疗，患者均逐渐好转，对原患疾病影响不明显。

3 讨论

3.1 性别及年龄

环磷腺苷葡胺所致新的和严重ADR男性多于女性，与杨其侠等[5]报道的相一致，这可能与男性更易患有心血管疾病，如冠心病、心力衰竭有关[6-8]，笔者调查我院在上述期间住院患者冠心病发病率同样是男性高于女性。

ADR发生年龄均为50岁以上患者，其中60岁以上的23例（占92.0%），这与老年患者药物代谢减弱、心脏负荷减退有关，另外老年患者常合并用药，有的甚至合并使用作用于心血管的磷酸二酯酶抑制剂，如氨茶碱、米力农等，磷酸二酯酶抑制剂会抑制环磷腺苷葡胺的代谢。本研究中就有一患者既往使用该药未发生不良反应，此次合并使用氨茶碱，出现胸闷、恶心、呕吐、过敏性休克的。因此笔者建议使用本品期间，慎用氨茶碱等磷酸二酯酶抑制剂类。

3.2 用药原因和原患疾病

25例发生新的和严重ADR的患者用药原因有12例为心力衰竭，11例为冠心病，心律失常和心肌炎各1例，用药均符合说明书的适应证。关于合并疾病，笔者发现合并有肾功能异常的有8例，所占比例较大（32.0%），这可能会导致环磷腺苷代谢/排泄减少，或者其辅料/代谢产物排出减少有关，应引起重视。此外，我院环磷腺苷葡胺的辅料为右旋糖酐-40，该物质主要经过肾脏排泄，且易引起过敏反应[9]。

3.3 用法用量、溶媒选择

我院环磷腺苷葡胺单次剂量虽然均在说明书推荐范围内，但剂量相对较大，有17例在推荐范围上限，即180mg，剂量偏大更易引起不良反应。

关于溶媒建议使用5%葡萄糖注射液，我院ADR中有8例使用氯化钠注射液，环磷腺苷葡胺可用于心力衰竭，然而氯化钠注射液含有钠离子，可加重心脏负荷，使心脏代偿性搏动增强、增快，导致不良反应。溶媒量，发生ADR的患者溶媒量选用500mL的仅1例，大部分剂量为250mL，说明书推荐溶媒量的下限，甚至有两例使用100mL的溶媒，溶媒量相对偏低。说明书中建议滴注速度不应太快，单次剂量150mg以上的，滴注时间至少为1.5h，溶媒量偏低会缩短滴注时间，易导致发生不良反应。

3.4 临床表现

虽然说明书对环磷腺苷葡胺不良反应描述较少，然而临床使用中发现其不良反应表现呈多样性，我院收集的29例不良反应，有25例超出说明书记载。不良反应主要为全身损害、消化道反应、皮肤及附属器官损害，其中全身性反应中有8例患者表现为寒战/发热（32.0%），关于寒战、发热，研究表明[10,11]发热可能与脑内cAMP浓度升高有关。当输注浓度过高、速度过快，部分患者磷酸二酯酶分泌差异或是受到磷酸二酯酶抑制剂影响时，可能会导致环磷腺苷代谢受到抑制，药理作用快速增强，导致出现不同程度的心悸、心慌、头晕、胸闷等的不良反应；在环磷腺苷大量快速进入血脑屏障后，可能还会造成体温调定点上移，出现高热寒战[12]。

3.5 ADR发生时间

环磷腺苷葡胺引起的ADR多在首次用药过程中发生（80.0%），尤其是用药的5-30min，提示医务人员首次给患者输注该药品时，一定要注意监测，及时发现不良反应，尤其是起始的半小时内；注意调整滴速，起始应缓慢静滴。另外有2例ADR分别为第5次用药后和第6次用药时发生，提醒医务人员不能忽视连续用药后的观察。

4 总结

虽然说明书提及的环磷腺苷葡胺不良反应较少，反应较轻微，然而临床上发现其不良反应较多，呈多样性，其中引起寒战、发热较普遍，这可能与用药剂量偏大、浓度过高或者患者肾功能异常有关，提醒义务人员在使用该药品时药物的剂量不宜过大，溶媒及浓度参照说明书选择，另外肾功能异常患者，建议避免或者较少用药剂量。用药期间尽量避免与磷酸二酯酶抑制剂合用，另外注意滴速，注意监测不良反应，尤其是在用药的5-30min。