慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张急性加重期肺功能异常的风险因素分析

祁 晶，付秀华，王立红，顾 岩

（内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，内蒙古 呼和浩特 010050）

慢性阻塞性肺疾病，简称慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限不完全可逆、呈进行性发展的以慢性气流受限、肺功能呈进行性下降为特征的疾病。非囊性纤维化（non-CF）支气管扩张是一种慢性气道疾病，其特征在于反复感染和慢性炎症，其反复发作可导致免疫失衡和肺功能障碍。随着计算机断层扫描（CT）在评估慢阻肺中使用的增加，人们越来越频繁地发现并存支气管扩张。在2014年全球慢性阻塞性肺病（GOLD）指南中，支气管扩张首次被定义为慢阻肺的合并症，这一变化在2015年更新中得以保留[1，2]，强调支气管扩张对慢阻肺的影响。慢阻肺合并支气管扩张的患者常表现肺功能下降，但是，目前对于慢阻肺合并支气管扩张急性加重患者的治疗常忽略肺功能障碍对治疗的影响。因此，了解急性加重期间相关因素对肺功能异常的影响，可改善急性加重的治疗效果。在本次研究中，我们对急性加重期慢阻肺合并支气管扩张的住院患者进行回顾性研究，以确定与肺功能相关的临床症状、微生物学等相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料和方法

回顾性分析2008-03~2019-08在内蒙古医科大学附属医院呼吸科接受治疗的266例慢阻肺合并支气管扩张患者作为研究对象。收集临床数据包括入院时的初始症状，吸烟史，慢阻肺合并支气管扩张的易感因素以及体格检查结果。研究数据包括常规血液检查，C反应蛋白（CRP）水平和动脉血气分析的结果。清晨从患者身上收集痰标本，并进行革兰氏染色。仅低倍视野下多核白细胞>25和鳞状上皮细胞<10的标本送去进行常规痰培养。肺功能测试是使用Jaeger肺活量计（CareFusion，Hochberg，德国）进行的。测定一秒用力呼气量（FEV 1），用力肺活量（FVC），肺总量（TLC），残留量（RV）和一氧化碳弥散功能。气流阻塞定义为给予支气管扩张剂后测定FEV1/FVC值45%）；低氧血症和高碳酸血症分别定义为动脉氧分压（PaO2）<60 mmHg和动脉二氧化碳分压（PaCO2）>45 mmHg。

1.2 诊断标准

所有患者根据2013年中华医学会呼吸病学分会制定的慢阻肺诊断标准均被确诊[4]。同时，根据患者的胸部高分辨率CT（HRCT）表现可确定其是否合并支气管扩张：（1）支气管从中央至外周无逐渐变细的趋势；（2）距外周肋胸膜或纵隔胸膜1cm内见可见支气管影；（3）支气管管径明显大于伴行的肺动脉直径。

1.3 排除标准

（1）在确诊为慢阻肺前已经通过胸部CT被确诊为支气管扩张者；（2）合并有膀胱颈梗阻或严重前列腺增生以及对患者肺功能存在较大影响的其他疾病患者；（3）合并支气管哮喘、间质性肺疾病、肺癌等其它肺部疾病者；（4）不能配合试验者。

1.4 统计学方法

本研究所得数据均应用SPSS 24.0统计软件进行分析。方差分析检验数据的正态性和异质性。正态分布数据的统计描述用平均值±标准差表示，非正态分布的数据表示为中位数（范围）。通过t检验比较正态分布的数据之间的差异，通过Kruskal-Wallis检验比较非正态分布的数据之间差异。计数资料以频率表示，并使用卡方检验进行比较。相关的风险估计为95%置信区间的比值。多元Logistic回归分析影响患者肺功能的因素，检验水准为α=0.05，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学及肺功能特点

人口统计学特点（见表1）：以中位年龄56岁（41~71），女性患者为主（50.8%）。一半以上患者均有吸烟史（n=173，65%）。肺功能障碍表现以阻塞性通气功能障碍为主（n=138，51.9%），部分患者存在混合性通气功能障碍（n=118，44.4%）、限制性通气功能障碍（n=10，3.7%）、弥散功能障碍（n=175，65.9%）、肺总量与残气量比值增高（n=164，61.9%）。

表1 人口统计学及肺功能特点

2.2 痰培养微生物分类结果

266名患者中潜在的病原微生物（PPM）71例（31.4%）（见表2）。革兰氏阴性病原体占这些分离株的87%（62/71）。其中铜绿假单胞菌阳性27例（38%）为主；金黄色葡萄球菌13例（17.7%）、肺炎克雷伯菌9例（12.6），其他可见少数患者出现鲍曼不动杆菌、白色念珠菌、大肠埃希菌等潜在病原微生物感染。

表2 痰培养微生物分类结果

2.3 肺功能与临床特点的关系

266例患者以阻塞性通气功能障碍（n=138，51.9%）为主，本文进一步分析阻塞性通气功能障碍与临床特点的联系。根据FEV1/FVC是否低于LLN（正常值下限）分为两组（见表3）。发热、咯血、喘息、湿啰音在两组间存在差异，有统计学意义。C反应蛋白[39.25（15～75）vs 30.17（8～72）]（P<0.05）、PO2[（55.55±11.73）vs（77.24±12.38）]（P<0.05）、PCO2[（52.27±8.07）vs（44.92±9.60）]（P<0.05）在两组间存在差异，有统计学意义。

表3 肺功能的与临床特点关系

2.4 多元回归分析

回归分析后发现听诊时的肺部喘息声与阻塞性 气流 受 限的 相关（OR=2.762，95% CI（1.468-3.240）（P=0.027），差异有统计学意义（P<0.05）（见表4）。

表4 多元回归分析

2.5 痰培养与肺功能检查结果的相关性

合并潜在病原微生物感染（PPMs）患者弥散功能下降（50.01% vs 62%，P=0.037）、RV/TLC增高（58.70% vs 49%，P=0.045），其余肺功能指标无显著差异（见表5）。

表5 痰培养与肺功能检查结果的相关性

3 讨论

最近的研究发现重度慢阻肺合并支气管扩张的患病率在4%~72%之间[5]。支气管扩张和慢阻肺在临床表现和病理生理学中具有共同的特征，例如慢性咳嗽，痰液产生，对反复发作的易感性以及不完全可逆的气流阻塞[6]。数项研究[7，8]显示支气管扩张与慢阻肺之间存在关联，据报道慢阻肺患者中支气管扩张的存在与支气管炎症增加，潜在病原性微生物（PPM）频繁在气道中定植和严重的气流阻塞有关。两者间的因果关系有研究认为慢阻肺气道中细菌的慢性感染可能会形成恶性循环，造成结构破坏，上皮细胞完整性丧失，粘膜纤毛清除受损和粘液分泌过多会导致进一步的粘膜损伤和炎症[9]。持续的气道炎症伴随组织损伤和重塑可能诱发支气管扩张。

本文对266例慢阻肺合并支气管扩张急性加重期患者分析发现以中位年龄56岁（41~71），女性患者为主（50.8%），大多数患者有吸烟史（65%）。其发热症状在我们的患者中非常普遍。89名患者（33.4%）同时合并呼吸衰竭，54名患者（20.3%）合并慢性肺心病，这是一个重要的并发症，导致发病率增加和个人生活质量下降。患者病情加重的典型特征是咳嗽增加，脓性痰，发热，呼吸困难，咯血，湿啰音和/或听诊时喘息，其中有半数以上患者（n=138，51.9%）肺功能障碍以阻塞性通气功能障碍为主。进一步分析阻塞性通气功能障碍与临床特点的联系（见表3），可见一秒率FEV1/FVC低于正常值下限时，两组炎症指标中C反应蛋白，动脉血气中PO2、PCO2间存在差异，有统计学意义。而进一步回归分析后发现听诊时的肺部喘息声与阻塞性气流受限的相关[（OR＝2.762），95%CI（1.468-3.240）]（P=0.027），差异有统计学意义（P<0.05）。听诊时听到的喘息声可能反映了肺部的生理变化，由于呼吸道分泌物的运动和呼吸道的颤动引起了流量受限，而支气管壁增厚的程度是随后的主要决定因素。因此加强早期患者急性加重期分泌物引流，可有效改善肺通气功能。

慢阻肺的急性加重是疾病过程中的重要事件，因为它们对患者的生活质量产生不利影响，加速肺功能下降，并与发病率和死亡率相关。Martínez-García等[10]的研究也显示，慢阻肺合并支气管扩张患者的死亡率更高。在一项荟萃分析中，发现慢阻肺患者的支气管扩张还与PPMs的分离和肺功能下降有关。慢性细菌感染，特别是铜绿假单胞菌，在慢阻肺和支气管扩张患者中均与更晚期的疾病和死亡率相关[11]。同时有研究发现潜在病原微生物感染（PPMs）是慢阻肺合并支气管扩张的主要病理机制，其中铜绿假单胞菌是发现频率最高的病原菌[12]。另一项研究进一步表明，铜绿假单胞菌是慢阻肺合并支气管扩张的生物标志物。铜绿假单胞菌可引起气道和全身炎症反应以及肺功能损害[13]。因此，应特别注意铜绿假单胞菌定植[14]。在较早的研究中，在稳定期以及急性加重期，从慢阻肺和合并症支气管扩张患者的痰中更常分离出PPMs。慢阻肺和合并性支气管扩张患者的临床预后较差也可能与潜在病原微生物（PPMs）的长期定殖有关。早期发现和有效的预防和治疗可以减少慢阻肺合并支气管扩张的发生率并改善此类患者的预后。

本文通过相关数据分析也得到相同的结论，即通过对266例慢阻肺合并支扩的分析（见表5），可得出PPMs感染阳性，尤其以铜绿假单胞菌感染阳性时表现弥散功能下降[DLCO/predicted（%）中位数：50.01%]、肺过度充气（RV/TLC中位数为58.70%）。根据各种机制，患者的弥散功能障碍与肺不张，肺大疱，肺气肿，纤维化和毛细血管床破坏有关，是终末期不可逆疾病的肺功能改变。肺过度充气是疾病状态的独立特征，并不总是与气道阻塞直接相关。[15]Roberts等人的研究表明，小气道改变的存在，例如支气管扩张，支气管粘液堵塞，特别是细支气管炎与肺过度充气有关。通过本文对慢阻肺合并支扩肺功能下降相关危险因素的分析，可以帮助临床医师通过危险因素的识别和控制，尽早发现病情变化，提早干预、治疗，改善预后。

4 结论

慢阻肺合并支气管扩张急性加重时患者常见肺功能异常。我们通过分析266例住院慢阻肺合并支气管扩张患者急性加重期间与气流阻塞相关的临床特征和危险因素分析发现发热、咳嗽、咯血、呼吸困难，湿罗音和/或听诊时喘息是病情恶化的最常见表现。而大多数患者患有气流阻塞、弥散功能障碍和肺过度充气。气流阻塞与诊断时的患者肺部喘息声相关，这也导致更严重的全身性炎症和低氧血症。痰培养阳性，尤其铜绿假单胞菌阳性与弥散能力的降低有关。