慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病危险因素Meta分析*

刘美芳 高颖 王登本 李阳 魏永梅 马俊彦 赵瑞婧 王丽娜 范亚莉 鱼军 李建英#

（1延安大学医学院2019级硕士研究生 陕西延安716000；2延安大学医学院2020级硕士研究生陕西延安716000；3延安大学医学院2018级硕士研究生 陕西延安716000；4西安交通大学附属中心医院 陕西西安710003）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防和可治疗的疾病，其特征是气道和/或肺泡异常所致持续的呼吸道症状和气流受限[1]。COPD患者病情急性加重常与感染有关，主要是细菌，其次是真菌。近年来随着糖皮质激素和广谱抗生素的广泛应用，COPD患者合并真菌感染的情况越来越多，研究表明肺部真菌感染中以曲霉菌最为常见[2]。曲霉菌属于条件致病菌，在自然界中广泛存在，常寄生于上呼吸道，通常在机体免疫力下降时致病。由于曲霉菌有很强的产孢能力，曲霉孢子形成后释放在空气中的分生孢子又足够小，可到达肺泡，因此肺是曲霉菌感染的主要器官[3]。侵袭性肺曲霉菌病（IPA）主要是由烟曲霉引起的肺组织破坏，多表现为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎伴脓肿形成[4]。以前认为IPA主要发生在中性粒细胞缺乏患者身上，这类患者通常患有严重免疫抑制疾病，如恶性血液病，实体器官或造血干细胞移植或正在接受长期免疫抑制治疗[5]。然而越来越多研究发现，非中性粒细胞减少的患者，特别是COPD患者，也容易发生肺曲霉菌感染[3，5~6]。在临床上COPD合并IPA临床表现隐匿，无特异性，诊断很困难，且预后差，病死率高达90%以上[7]。因此尽早诊断COPD合并IPA，对于提高患者生存率，改善其预后至关重要。本研究对国内外公开发表的COPD合并IPA危险因素对照研究进行分析，探讨COPD合并IPA发生的相关危险因素，以便临床工作者尽早地识别高危患者，为预防、诊断COPD合并IPA提供循证参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准（1）国内外公开发表的病例对照研究；（2）研究对象：确诊的COPD患者，根据是否合并IPA，分为COPD合并IPA的病例组和COPD未合并IPA的对照组；（3）观察指标：提取至少3篇文献报道的相关因素，包括患者的一般情况（性别、吸烟史、COPD严重程度分级、血清白蛋白水平、低白蛋白血症）、合并疾病（糖尿病、呼吸衰竭、肾功能不全、肝功能不全、心功能不全）、糖皮质激素应用时间≥2周、长期使用糖皮质激素、糖皮质激素使用史、应用广谱抗生素≥2周、应用抗菌药物时间（d）、入住ICU例数、机械通气、侵入性操作；（4）相关因素的单位标准相同或者可以转换。

1.2 文献排除标准 （1）回顾性研究；（2）不完整的研究，如无法获取全文、数据不完整的文献；（3）重复文献。

1.3 检索策略 在万方医学网、维普数据库、中国知网（CNKI）、PubMed等数据库中检索，中文检索词包括“慢性阻塞性肺疾病、侵袭性肺曲霉菌病、侵袭性肺曲霉菌感染、危险因素、影响因素”；英文检索词包括“Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD、Invasive Pulmonary Aspergillosis、Risk Factors、Associate Factors”。检索时间从建库起至2021年3月。

1.4 文献筛选与数据提取 由两名研究者根据标准独立阅读相关文献，两人互相核对，筛选并去除明显不符合的文献，如有不肯定或有分歧的文献，则通过讨论解决或由第3名研究者来决定。根据标准进行筛选，对最终纳入的研究进行资料提取，提取内容包括第1作者、发表年限、纳入研究的病例基本特征、COPD患者合并侵袭性肺曲霉菌感染的危险因素及相关数据。

1.5 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）对纳入文献进行评价，评价内容包括人群选择、可比性、暴露评价3个方面，8个条目。

1.6 统计学方法 本研究使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用优势比（OR），效应量以95%可信区间（CI）来表示。研究之间的异质性检验采用卡方检验，若P≤0.1，I2≥50%则说明各研究之间有较大的异质性，应该采用随机效应模型进行Meta分析；若P＞0.1，I2＜50%说明各研究之间无较大的异质性，应该采用固定效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索数据库初步获得相关文献57篇，根据纳入和排除标准，共排除重复文献、文章结局指标不明确及数据不完整的文献、回顾性研究47篇，最终纳入18篇文献[8~25]，其中中文文献17篇，英文文献1篇。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入的研究文献发表年限为2008~2020年，所有研究均为病例对照研究，其中病例组879例，对照组3 327例，共4 206例患者纳入本研究。纳入研究质量评分5~8分，文献质量较高，纳入研究的基本特征及质量评价。见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 COPD合并IPA危险因素Meta分析结果

2.3.1 患者一般情况与IPA的关系 有8篇文献[9,11,12,16,20,22,24,25]报道了性别与IPA的相关性，各研究之间无较大的异质性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模型显示，结果显示性别与COPD合并IPA无相关性（OR=1.11，95%CI：0.86~1.44，P=0.41）；9篇文献[10~12,14,17,20~23]报道了吸烟史与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P=0.01，I2=58%），故采用随机效应模型显示，结果显示吸烟史与COPD合并IPA无 相 关 性（OR=1.47，95%CI：0.93~2.33，P=0.10）；7篇文献[10,11,13,14,16,18,19]报道了COPD严重程度3、4级与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P＜0.000 01，I2=95%），故采用随机效应模型显示，结果显示COPD严重程度3、4级是COPD合并IPA的危险因素（OR=4.82，95%CI：1.38~16.84，P=0.01）。见图1。4篇文献[9,14,20,24]报道了血清白蛋白水平与IPA的相关性，各研究之间无较大的异质性（P=0.84，I2=0%），故采用固定效应模型显示，结果显示血清白蛋白水平是COPD合并IPA的危险因素（MD=-7.70，95%CI：-8.21~-7.19，P＜0.000 01）。见图2。8篇文献[10,14~16,19,21~23]报道了低白蛋白血症与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P=0.02，I2=58%），故采用随机效应模型显示结果显示低白蛋白血症是COPD合并IPA的危险因素（OR=4.93，95%CI：3.04~7.99，P＜0.000 01）。见图3。

图1 COPD严重程度分级3级、4级与IPA相关性Meta分析

图2 血清白蛋白水平与IPA相关性Meta分析

图3 低白蛋白血症与IPA相关性Meta分析

2.3.2 合并疾病与IPA的关系14篇文献[9~20,24,25]报道了合并糖尿病与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P＜0.000 01，I2=93%），故采用随机效应模型显示，结果显示合并糖尿病是COPD合并IPA的危险因素（OR=6.78，95%CI：2.59~17.79，P＜0.000 1）。见图4。4篇文献[12,13,18,20]报道了合并呼吸衰竭与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P=0.06，I2=60%），故采用随机效应模型显示结果显示合并呼吸衰竭是COPD合并IPA感染的危险因素（OR=6.09，95%CI：3.19~11.63，P＜0.000 01）。见图5。5篇文献[11,12,19,20,25]报道了合并肾功能不全与IPA的相关性，各研究之间无较大的异质性（P=0.86，I2=0%），故采用固定效应模型显示，结果显示合并肾功能不全是COPD合并IPA的危险因素（OR=2.97，95%CI：1.23~7.18，P=0.02）。见图6。5篇文献[9,11,16,19,24]报道了合并肝功能不全与IPA的相关性，各研究之间无较大的异质性（P=0.63，I2=0%），故采用固定效应模型显示，结果显示合并肝功能不全与COPD合并IPA无相关性（OR=0.92，95%CI：0.59~1.46，P=0.74）；6篇文献[11,13,14,18,19,25]报道了合并心功能不全与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P＜0.000 01，I2=87%），故采用随机效应模型显示，结果显示合并心功能不全是COPD合并IPA的危险因素（OR=3.26，95%CI：1.38~7.68，P=0.007）。见图7。

图4 合并糖尿病与IPA相关性Meta分析

图5 合并呼吸衰竭与IPA相关性Meta分析

图6 合并肾功能不全与IPA相关性Meta分析

图7 合并心功能不全与IPA相关性Meta分析

2.3.3 糖皮质激素与IPA的关系 有5篇文献[9,19,20,22,24]报道了长期使用糖皮质激素与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P=0.02，I2=67%），故采用随机效应模型显示，结果显示长期使用糖皮质激素是COPD合并IPA的危险因素（OR=3.96，95%CI：2.30~6.83，P＜0.000 01）。见图8。有7篇文献[13,15,17,18,21,23,25]报道了糖皮质激素使用史与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P=0.002，I2=71%），故采用随机效应模型显示，结果显示糖皮质激素使用史是COPD合并IPA的危险因素（OR=6.73，95%CI：3.34~13.56，P＜0.000 01）。见图9。

图8 长期使用糖皮质激素与IPA相关性Meta分析

图9 糖皮质激素使用史与IPA相关性Meta分析

2.3.4 应用抗菌药物时间与IPA的关系 有5篇文献[9,12,20,24,25]报道了应用抗菌药物时间与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P＜0.000 01，I2=87%），故采用随机效应模型显示，结果显示应用抗菌药物时间是COPD合并IPA的危险因素（MD=8.25，95%CI：6.93~9.58，P＜0.000 01）。见图10。

图10 应用抗菌药物时间与IPA相关性Meta分析

2.3.5 机械通气与IPA的关系 有13篇文献[8~10,12,13,15,18,20,21,23~25]报道了机械通气与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P＜0.000 01，I2=77%），故采用随机效应模型显示，结果显示机械通气是COPD合并IPA的危险因素（OR=10.60，95%CI：6.18~18.15，P＜0.000 01）。见图11。

图11 机械通气与IPA相关性Meta分析

2.3.6 侵入性操作与IPA的关系 有5篇文献[12,19~21,23]报道了侵入性操作与IPA的相关性，各研究之间有较大的异质性（P=0.05，I2=57%），故采用随机效应模型显示，结果显示侵入性操作是COPD合并IPA的危险因素（OR=7.95，95%CI：3.74~16.92，P＜0.000 01）。见图12。

图12 侵入性操作与IPA相关性Meta分析

2.3.7 入住ICU与IPA的关系6篇文献[10,12,14,19~21]报道了入住ICU与IPA的相关性，各研究之间无较大的异质性（P=0.25，I2=25%），故采用固定效应模型显示，结果显示入住ICU是COPD合并IPA的危险因素（OR=4.49，95%CI：3.02~6.67，P＜0.000 01）。见图13。

图13 入住ICU与IPA相关性的Meta分析

2.4 敏感性分析 对纳入研究中COPD合并IPA感染的13个危险因素分别进行随机与固定效应两种模型分析，比较结果发现，13个危险因素的OR值相差均较小，证明本研究的合并结果较为可靠。见表2。

表2 随机效应模型和固定效应模型计算结果比较

2.5 发表偏移分析 使用RevMan 5.3对合并糖尿病的评价指标绘制漏斗图，漏斗图显示，数据点大部分集中于中上部，但不对称，提示可能存在发表偏倚风险。见图14。

图14 糖尿病指标漏斗图

3 讨论

曲霉菌是一种通过空气传播的病原体，其孢子可随空气经气道到达肺部。正常情况下，气道内的黏液会将曲霉孢子黏附，借助纤毛摆动将其排出肺外。COPD患者因吸烟、多次感染发作及反复的上皮损伤致纤毛运动减弱[3]，因此在很大程度上增加了并发IPA的概率。COPD合并IPA无特异性的临床表现，尤其是急性加重期的患者症状重，完全掩盖了IPA的症状[10，26]，因此早期诊断非常具有挑战性。近年来，因抗生素和糖皮质激素的使用，COPD合并IPA的患者逐年增加，发病率和死亡率也不断攀升，严重影响了患者的生活质量和预后。因此尽早识别COPD并发IPA的危险因素，对其进行早期干预，可改善患者的预后，提高其存活率。

本研究共纳入18篇文献，其中COPD合并IPA组共879例，COPD未合并IPA组共3 327例。Meta分析结果显示性别、吸烟史、合并肝功能不全与COPD并发IPA无关；而COPD严重程度分级、血清白蛋白水平、低白蛋白血症、合并糖尿病、合并呼吸衰竭、合并肾功能不全、合并心功能不全、长期使用糖皮质激素、糖皮质激素使用史、应用抗菌药物时间、机械通气、侵入性操作、入住ICU、住院时间是COPD合并IPA的危险因素。

白蛋白水平是反映机体营养状况的重要指标，白蛋白水平的下降会削弱机体免疫功能，包括体液免疫和细胞免疫，肺泡巨噬细胞与中性粒细胞的杀菌能力减弱，从而使气道内的黏蛋白生成减少，支气管及肺泡上皮修复能力减弱，最终导致呼吸系统的防御能力下降，使COPD患者更容易并发IPA[10，12]。COPD严重程度分级可以反映COPD患者气道阻塞的严重程度[16]，危重症患者肺功能基础较差，营养不良，机体抵抗力低下，易出现真菌感染，COPD患者并发IPA的发病率也随之上升。COPD患者合并糖尿病、呼吸衰竭、肾功能不全、心功能不全等会导致机体的自身免疫出现不同程度地受损[11]，进而易并发IPA。因此对于COPD患者，需要注意加强营养，提高自身的免疫力，从而减少感染的风险。

糖皮质激素本身无抗菌作用，并且会抑制机体的免疫功能，影响中性粒细胞阻碍曲霉菌丝体的形成[22]，使淋巴细胞产生抗体的能力下降[10]。此外，糖皮质激素抑制Th1型细胞因子的产生，并增强Th2细胞因子，减少宿主对曲霉菌的反应[3]，最终导致机体对病原菌的清除能力下降，易诱发严重的感染。在临床中需严格把控COPD患者使用糖皮质激素的指征，防止真菌的感染，降低患者并发IPA的风险。长期使用抗生素会破坏患者呼吸道的正常菌群，使体内菌群失调，细菌大量繁殖，导致正常定植在气道的真菌发生迁移、侵袭[10，22]，而大剂量及频繁的用药又会削弱机体的抵抗力[12]。此外，广谱抗生素会使中性粒细胞释放过氧化物酶减少，从而无法有效破坏真菌菌丝细胞壁[22]。因此长期使用抗生素是导致真菌感染最主要的外部诱因之一。因此在临床中应避免抗生素的滥用、过度使用等，减少细菌耐药性的发生。

本研究中，与非IPA患者相比，合并IPA的COPD患者接受机械通气、侵入性操作的比例更高，入住ICU的例数更多，住院时间更长，究其原因是因为合并IPA的COPD患者伴有更多的慢性基础性疾病，更有可能处于危重状态。机械通气是COPD患者病情严重程度的标志，此类患者常伴有呼吸衰竭等[16]。机械通气及由此产生的抽吸都是损伤气管内黏膜、改变黏液纤毛力学和促进侵袭性微生物入侵危重患者的过程[27]。机械通气和侵入性操作均会有不同程度的机械损伤，均会对机体的黏膜屏障产生一定的破坏，从而为病菌入侵提供便利的条件。需要接受机械通气和侵入性操作的COPD患者往往有更长的住院时间，住院时间的延长会增加院内机会致病菌的感染概率，在一定程度上增加了抗生素和糖皮质激素的使用时长，导致并发IPA的风险增高，因此需严格把控COPD患者的住院时间。

综上所述，COPD严重程度分级、血清白蛋白水平、低白蛋白血症、合并糖尿病、合并呼吸衰竭、合并肾功能不全、合并心功能不全、长期使用糖皮质激素、糖皮质激素使用史、应用抗菌药物时间、机械通气、侵入性操作、入住ICU、住院时间是COPD合并IPA的危险因素。本Meta分析存在一定的局限性：（1）纳入文献的大部分为中文文献，资料可能不具有全面性；（2）如年龄等部分指标因提取数据有限，可能对结果分析产生一定的影响；（3）文献可能存在发表偏倚。故本Meta分析结果仍需更多设计良好、大样本、高质量的RCT来进一步验证，提供更可靠的临床证据。随着COPD并发IPA的发生率增高，我们在临床上需对这类患者提高警惕，尽早识别其危险因素，这对于疾病预防、诊治及预后有重要意义。